Farmakogenetikk av respons på GLP1R-agonister (PORT)

Overvektige/fedme ellers friske frivillige vil bli rekruttert fra Old Order Amish-befolkningen i Lancaster County, PA. For å vurdere farmakodynamiske responser, vil forskningsdeltakere gjennomgå to hyppig samplede intravenøse glukosetoleransetester (FSIGT). Den første FSIGT vil bli utført ved baseline før administrering av legemidlet. Den andre FSIGT vil bli utført etter seks ukers behandling med semaglutid (0,25 mg/uke X 4 uker; 0,5 mg/sk X 2 uker). Forslaget foreslår to spesifikke mål:

• Spesifikt mål #1. Å identifisere genetiske varianter assosiert med effekter av en GLP1R-agonist for å forbedre glukosestimulert førstefase insulinsekresjon i de to FSIGT-ene (før og etter administrering av medikament).
• Spesifikt mål #2. Å identifisere genetiske varianter assosiert med effekten av en GLP1R-agonist for å akselerere hastigheten på glukoseforsvinningen som er vurdert i de to FSIGT-ene (før og etter administrering av medikament).

Etter å ha blitt fastslått å være kvalifisert og etter å ha gitt informert samtykke, vil deltakerne gjennomgå to hyppige prøver av intravenøse glukosetoleransetester utført ved to klinikkbesøk som beskrevet nedenfor:

Besøk #1 - Forskningsdeltakere vil bli fraktet til Amish Research-klinikken i fastende tilstand (minimum 8 timer, maksimum 24 timers faste) hvor høyde, vekt, midje- og hoftemål og vitale tegn vil bli målt. Kvinner i fertil alder vil gjennomgå en uringraviditetstest. En FSIVGTT vil bli utført som følger: IV (intravenøs) tilgang vil bli etablert i begge armene til forskningsdeltakeren, den ene for glukoseinfusjon og den andre for hyppig blodprøvetaking. NSS (normal saltløsning) vil bli brukt for å opprettholde åpenhet for IV. Intravenøs glukose (0,3 g/kg) vil bli infundert over 2 minutter ved tid = 0, og 31 blodprøver vil bli tatt mellom -15 og +180 minutter. Omtrent 180 ml (36 ts.) blod vil bli tappet. Etter fullføring av FSIVGTT vil deltakeren bli instruert i selvadministrering av subkutan (s.c.) injeksjon av semaglutid. Den første dosen av semaglutid 0,25 mg vil bli administrert på dette tidspunktet. Deltakeren vil få et måltid etter faste.

Hjemmeadministrering av ukentlig semaglutid: Deltakeren vil selvadministrere s.c. semaglutid ukentlig i 5 uker (0,25 mg for uke 2,3,4 og ,5 mg i uke 5,6) En forskningssykepleier kan observere deltakeren selv-administrere den første hjemmedosen og vil foreta ytterligere hjemmebesøk etter behov for å sikre vellykket selvinjeksjon. Deltakeren vil bruke skalaen som er levert av studien for å innhente og registrere daglige vekter om morgenen før frokost gjennom medisinukene.

Besøk #2 - Dette besøket vil bli planlagt innen 1 uke etter den siste (6.) dosen av semaglutid +/- 5 dager. FSIVGTT vil bli utført nøyaktig som under forrige klinikkbesøk.

Genotyping vil bli utført ved hjelp av en array med høy tetthet med omfattende dekning av DNA-sekvensvarianter. Prosjektet vil utnytte et globalt imputasjonspanel generert fra hele genomsekvensdata på ~ 100 000 individer inkludert 1025 Amish-individer oppnådd gjennom det NHLBI-sponsede Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed)-programmet.