Farmakogenetyka odpowiedzi na agonistów GLP1R (PORT)

Ochotnicy z nadwagą/otyli, skądinąd zdrowi, będą rekrutowani z populacji Amiszów Starego Zakonu w hrabstwie Lancaster w Pensylwanii. W celu oceny odpowiedzi farmakodynamicznych uczestnicy badania zostaną poddani dwóm często pobieranym dożylnym testom tolerancji glukozy (FSIGT). Pierwszy test FSIGT zostanie przeprowadzony na początku badania przed podaniem leku. Drugi test FSIGT zostanie przeprowadzony po sześciu tygodniach leczenia semaglutydem (0,25 mg/tydzień x 4 tyg.; 0,5 mg/sk x 2 tyg.). We wniosku proponuje się dwa konkretne cele:

• Cel szczegółowy nr 1. Identyfikacja wariantów genetycznych związanych z działaniem agonisty GLP1R w celu zwiększenia stymulowanej glukozą pierwszej fazy wydzielania insuliny w dwóch FSIGT (przed i po podaniu leku).
• Konkretny cel nr 2. Aby zidentyfikować warianty genetyczne związane z efektem agonisty GLP1R w celu przyspieszenia tempa zanikania glukozy, jak oceniono w dwóch FSIGT (przed i po podaniu leku).

Po ustaleniu, czy kwalifikują się i po wyrażeniu świadomej zgody, uczestnicy zostaną poddani dwóm częstym dożylnym testom obciążenia glukozą przeprowadzonym podczas dwóch wizyt w klinice, jak opisano poniżej:

Wizyta nr 1 — uczestnicy badania zostaną przetransportowani do kliniki Amish Research na czczo (minimum 8 godzin, maksymalnie 24 godziny na czczo), gdzie zostaną zmierzone wymiary wzrostu, wagi, talii i bioder oraz parametry życiowe. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu z moczu. FSIVGTT zostanie przeprowadzony w następujący sposób: dostęp IV (dożylny) zostanie ustalony w obu ramionach uczestnika badania, jedno do wlewu glukozy, a drugie do częstego pobierania krwi. NSS (roztwór soli fizjologicznej) zostanie użyty do utrzymania drożności IV. Dożylna glukoza (0,3 g/kg) będzie podawana w infuzji przez 2 minuty w czasie = 0, a 31 próbek krwi zostanie uzyskanych między -15 a +180 minutami. Zostanie pobrane około 180 ml (36 łyżeczek) krwi. Po ukończeniu FSIVGTT uczestnik zostanie poinstruowany, jak samodzielnie wykonać podskórne wstrzyknięcie semaglutydu. Pierwsza dawka semaglutydu 0,25mg będzie administrowana w tym czasie. Uczestnikowi zostanie zapewniony posiłek po poście.

Domowe samodzielne podawanie cotygodniowego semaglutydu: Uczestnik będzie samodzielnie podawał s.c. semaglutyd co tydzień przez 5 tygodni (0,25 mg przez 2,3,4 i 0,5 mg przez tygodnie 5,6) Pielęgniarka prowadząca badania może obserwować uczestnika podczas samodzielnego podawania pierwszej dawki w domu i w razie potrzeby przeprowadzi dodatkowe wizyty domowe w celu zapewnienia udane samowstrzyknięcie. Uczestnik będzie korzystał z dostarczonej w badaniu wagi do uzyskiwania i rejestrowania dziennej masy ciała rano przed śniadaniem przez cały tydzień leczenia.

Wizyta nr 2 - Ta wizyta zostanie zaplanowana w ciągu 1 tygodnia od ostatniej (6.) dawki semaglutydu +/- 5 dni. FSIVGTT zostanie przeprowadzony dokładnie tak, jak podczas poprzedniej wizyty w klinice.

Genotypowanie zostanie przeprowadzone przy użyciu macierzy o dużej gęstości z kompleksowym pokryciem wariantów sekwencji DNA. Projekt będzie wykorzystywał globalny panel imputacji wygenerowany z danych sekwencji całego genomu około 100 000 osób, w tym 1025 osób Amiszów, uzyskanych w ramach sponsorowanego przez NHLBI programu Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed).