Farmakogenetik för respons på GLP1R-agonister (PORT)

Överviktiga/fetma annars friska frivilliga kommer att rekryteras från Old Order Amish-befolkningen i Lancaster County, PA. För att bedöma farmakodynamiska svar kommer forskningsdeltagarna att genomgå två intravenösa glukostoleranstester (FSIGT) som ofta provtas. Den första FSIGT kommer att genomföras vid baslinjen innan läkemedlet administreras. Den andra FSIGT kommer att utföras efter sex veckors behandling med semaglutid (0,25 mg/vecka X 4 veckor; 0,5 mg/sk X 2 veckor). Förslaget föreslår två specifika syften:

• Specifikt mål #1. Att identifiera genetiska varianter associerade med effekter av en GLP1R-agonist för att förbättra glukosstimulerad insulinutsöndring i första fas i de två FSIGT (före och efter administrering av läkemedel).
• Specifikt mål #2. För att identifiera genetiska varianter associerade med effekten av en GLP1R-agonist för att påskynda hastigheten för glukosförsvinnande enligt bedömningen i de två FSIGT:erna (före och efter administrering av läkemedel).

Efter att ha fastställts att de är berättigade och efter att ha gett informerat samtycke, kommer deltagarna att genomgå två ofta prover av intravenösa glukostoleranstest utförda vid två klinikbesök enligt beskrivningen nedan:

Besök #1 - Forskningsdeltagare kommer att transporteras till Amish Research-kliniken i fastande tillstånd (minst 8 timmar, max 24 timmars fasta) där längd, vikt, midje- och höftmått och vitala tecken kommer att mätas. Kvinnor i fertil ålder kommer att genomgå ett uringraviditetstest. En FSIVGTT kommer att genomföras enligt följande: IV (intravenös) tillgång kommer att upprättas i båda armarna av forskningsdeltagaren, en för glukosinfusion och den andra för frekvent blodprovtagning. NSS (normal koksaltlösning) kommer att användas för att bibehålla öppenhet för IV. Intravenös glukos (0,3 g/kg) kommer att infunderas under 2 minuter vid tidpunkten = 0, och 31 blodprover kommer att tas mellan -15 och +180 minuter. Cirka 180 ml (36 tsk.) blod kommer att tas. Efter avslutad FSIVGTT kommer deltagaren att instrueras i självadministration av subkutan (s.c.) injektion av semaglutid. Den första dosen av semaglutid 0,25 mg kommer att administreras vid denna tidpunkt. Deltagaren kommer att få en måltid efter fastan.

Självadministrering i hemmet av veckovis semaglutid: Deltagaren kommer att själv administrera s.c. semaglutid varje vecka i 5 veckor (0,25 mg för veckorna 2,3,4 och ,5 mg i veckorna 5,6) En forskningssjuksköterska kan observera att deltagaren själv administrerar den första hemdosen och kommer att göra ytterligare hembesök vid behov för att säkerställa framgångsrik självinjektion. Deltagaren kommer att använda den av studien tillhandahållna vågen för att erhålla och registrera dagliga vikter på morgonen före frukost under medicineringsveckorna.

Besök #2 - Detta besök kommer att schemaläggas inom 1 vecka efter den sista (6:e) dosen av semaglutid +/- 5 dagar. FSIVGTT kommer att genomföras precis som under föregående klinikbesök.

Genotypning kommer att utföras med hjälp av en högdensitetsarray med omfattande täckning av DNA-sekvensvarianter. Projektet kommer att utnyttja en global imputationspanel genererad från hela genomsekvensdata på ~ 100 000 individer inklusive 1 025 Amish-individer som erhållits genom det NHLBI-sponsrade programmet Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed).