Farmacogenetica della risposta agli agonisti del GLP1R (PORT)

Volontari in sovrappeso/obesi altrimenti sani saranno reclutati dalla popolazione Old Order Amish nella contea di Lancaster, PA. Al fine di valutare le risposte farmacodinamiche, i partecipanti alla ricerca saranno sottoposti a due test di tolleranza al glucosio per via endovenosa a campionamento frequente (FSIGT). Il primo FSIGT sarà condotto al basale prima della somministrazione del farmaco. Il secondo FSIGT sarà condotto dopo sei settimane di trattamento con semaglutide (0,25 mg/settimana x 4 settimane; 0,5 mg/settimana x 2 settimane). La proposta propone due obiettivi specifici:

• Obiettivo specifico n. 1. Identificare le varianti genetiche associate agli effetti di un agonista del GLP1R per migliorare la secrezione di insulina di prima fase stimolata dal glucosio nei due FSIGT (prima e dopo la somministrazione del farmaco).
• Obiettivo specifico n. 2. Identificare le varianti genetiche associate all'effetto di un agonista GLP1R per accelerare il tasso di scomparsa del glucosio come valutato nei due FSIGT (prima e dopo la somministrazione del farmaco).

Dopo essere stati determinati per essere idonei e dopo aver dato il consenso informato, i partecipanti saranno sottoposti a due frequenti test di tolleranza al glucosio per via endovenosa condotti in due visite cliniche come descritto di seguito:

Visita n. 1 - I partecipanti alla ricerca saranno trasportati alla clinica Amish Research nello stato di digiuno (minimo 8 ore, massimo 24 ore di digiuno) dove verranno misurate le misure di altezza, peso, vita e fianchi e segni vitali. Le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza sulle urine. Un FSIVGTT sarà condotto come segue: l'accesso IV (endovenoso) sarà stabilito in entrambi i bracci del partecipante alla ricerca, uno per l'infusione di glucosio e l'altro per frequenti prelievi di sangue. NSS (normale soluzione salina) verrà utilizzato per mantenere la pervietà di IV. Il glucosio endovenoso (0,3 g/kg) verrà infuso in 2 minuti al tempo=0 e verranno prelevati 31 campioni di sangue tra -15 e +180 minuti. Verranno prelevati circa 180 ml (36 cucchiaini) di sangue. Al termine del FSIVGTT, il partecipante verrà istruito sull'autosomministrazione dell'iniezione sottocutanea (s.c.) di semaglutide. La prima dose di semaglutide .25mg sarà amministrato in questo momento. Al partecipante verrà fornito un pasto post-digiuno.

Autosomministrazione domiciliare di semaglutide settimanale: il partecipante si autoamministrerà s.c. semaglutide settimanalmente per 5 settimane (0,25 mg per le settimane 2,3,4 e 0,5 mg per le settimane 5,6) Un infermiere ricercatore può osservare il partecipante che si autosomministra la prima dose domiciliare ed effettuerà ulteriori visite domiciliari secondo necessità per garantire autoiniezione riuscita. Il partecipante utilizzerà la scala fornita dallo studio per ottenere e registrare i pesi giornalieri al mattino prima di colazione durante le settimane del trattamento.

Visita n. 2 - Questa visita sarà programmata entro 1 settimana dall'ultima (6a) dose di semaglutide +/- 5 giorni. Il FSIVGTT sarà condotto esattamente come durante la precedente visita clinica.

La genotipizzazione sarà condotta utilizzando un array ad alta densità con una copertura completa delle varianti di sequenza del DNA. Il progetto sfrutterà un pannello di imputazione globale generato dai dati della sequenza dell'intero genoma su ~ 100.000 soggetti, inclusi 1.025 individui Amish, ottenuti attraverso il programma Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) sponsorizzato da NHLBI.