Farmacogenetica van respons op GLP1R-agonisten (PORT)

Vrijwilligers met overgewicht/zwaarlijvigheid die verder gezond zijn, zullen worden gerekruteerd uit de Old Order Amish-bevolking in Lancaster County, PA. Om de farmacodynamische reacties te beoordelen, ondergaan onderzoeksdeelnemers twee vaak bemonsterde intraveneuze glucosetolerantietests (FSIGT). De eerste FSIGT zal worden uitgevoerd bij baseline voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel. De tweede FSIGT zal worden uitgevoerd na zes weken behandeling met semaglutide (0,25 mg/week X 4 weken; 0,5 mg/sk X 2 weken). Het voorstel stelt twee specifieke doelstellingen voor:

• Specifiek doel #1. Genetische varianten identificeren die geassocieerd zijn met effecten van een GLP1R-agonist om glucose-gestimuleerde insulinesecretie in de eerste fase in de twee FSIGT's (voor en na toediening van het geneesmiddel) te verbeteren.
• Specifiek doel #2. Genetische varianten identificeren die verband houden met het effect van een GLP1R-agonist om de snelheid van glucoseverdwijning te versnellen, zoals bepaald in de twee FSIGT's (voor en na toediening van het geneesmiddel).

Nadat is vastgesteld dat ze in aanmerking komen en na geïnformeerde toestemming te hebben gegeven, ondergaan deelnemers twee regelmatig afgenomen intraveneuze glucosetolerantietests die worden uitgevoerd tijdens twee kliniekbezoeken, zoals hieronder beschreven:

Bezoek #1 - Onderzoeksdeelnemers worden vervoerd naar de Amish Research-kliniek in nuchtere toestand (minimaal 8 uur, maximaal 24 uur vasten) waar lengte, gewicht, taille- en heupomvang en vitale functies worden gemeten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd ondergaan een urinezwangerschapstest. Een FSIVGTT wordt als volgt uitgevoerd: IV (intraveneuze) toegang wordt tot stand gebracht in beide armen van de onderzoeksdeelnemer, één voor glucose-infusie en de andere voor frequente bloedafname. NSS (normale zoutoplossing) zal worden gebruikt om de doorgankelijkheid van IV te behouden. Intraveneuze glucose (0,3 g/kg) wordt toegediend gedurende 2 minuten op tijd=0, en er worden 31 bloedmonsters genomen tussen -15 en +180 minuten. Er wordt ongeveer 180 ml (36 theelepels) bloed afgenomen. Na voltooiing van de FSIVGTT krijgt de deelnemer instructies voor zelftoediening van subcutane (s.c.) injectie van semaglutide. De eerste dosis semaglutide .25 mg wordt op dit moment toegediend. De deelnemer krijgt een maaltijd na het vasten.

Zelftoediening van wekelijkse semaglutide thuis: de deelnemer zal zelf s.c. semaglutide wekelijks gedurende 5 weken (0,25 mg voor week 2,3,4 en 0,5 mg voor week 5,6) Een onderzoeksverpleegkundige kan observeren dat de deelnemer zelf de eerste dosis thuis toedient en zal zo nodig extra huisbezoeken afleggen om ervoor te zorgen succesvolle zelfinjectie. De deelnemer zal de door de studie verstrekte schaal gebruiken om dagelijkse gewichten te verkrijgen en vast te leggen in de ochtend voor het ontbijt gedurende de medicatieweken.

Bezoek #2 - Dit bezoek wordt gepland binnen 1 week na de laatste (6e) dosis semaglutide +/- 5 dagen. De FSIVGTT wordt precies zo uitgevoerd als tijdens het vorige kliniekbezoek.

Genotypering zal worden uitgevoerd met behulp van een array met hoge dichtheid met uitgebreide dekking van DNA-sequentievarianten. Het project maakt gebruik van een wereldwijd imputatiepanel dat is gegenereerd op basis van volledige genoomsequentiegegevens van ~ 100.000 proefpersonen, waaronder 1.025 Amish-individuen, verkregen via het door de NHLBI gesponsorde Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) -programma.