GLP1R-agonistien vasteen farmakogenetiikka (PORT)

Ylipainoisia/lihavia, muuten terveitä vapaaehtoisia rekrytoidaan vanhan järjestyksen amishiväestöstä Lancaster Countyssa, PA. Farmakodynaamisten vasteiden arvioimiseksi tutkimukseen osallistuneille suoritetaan kaksi usein näytteistä suonensisäistä glukoosinsietotestiä (FSIGT). Ensimmäinen FSIGT suoritetaan lähtötilanteessa ennen lääkkeen antamista. Toinen FSIGT suoritetaan kuuden viikon semaglutidihoidon jälkeen (0,25 mg/vk x 4 vk; 0,5 mg/sk x 2 vk). Ehdotuksessa ehdotetaan kahta erityistä tavoitetta:

• Erityinen tavoite #1. Sellaisten geneettisten varianttien tunnistaminen, jotka liittyvät GLP1R-agonistin vaikutuksiin glukoosi-stimuloidun ensimmäisen vaiheen insuliinierityksen tehostamiseksi kahdessa FSIGT:ssä (ennen ja jälkeen lääkkeen annon).
• Erityinen tavoite #2. GLP1R-agonistin vaikutukseen liittyvien geneettisten varianttien tunnistaminen glukoosin katoamisnopeuden nopeuttamiseksi kahdessa FSIGT:ssä arvioituna (ennen ja jälkeen lääkkeen annon).

Kun osallistujat on todettu kelpoisiksi ja annettuaan tietoisen suostumuksen, heille suoritetaan kaksi usein näytteenottoa suonensisäistä glukoosinsietotestiä kahdella klinikkakäynnillä alla kuvatulla tavalla:

Vierailu #1 - Tutkimuksen osallistujat kuljetetaan Amish Research -klinikalle paastotilassa (vähintään 8 tuntia, enintään 24 tunnin paasto), jossa mitataan pituus, paino, vyötärö- ja lantiomitat sekä elintoiminnot. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsaraskaustesti. FSIVGTT suoritetaan seuraavasti: IV (intravenous) pääsy tutkimukseen osallistujan molempiin käsivarsiin, toinen glukoosi-infuusiota ja toinen toistuvaa verinäytteitä varten. NSS:tä (normaali suolaliuos) käytetään IV:n läpinäkyvyyden ylläpitämiseen. Laskimonsisäistä glukoosia (0,3 g/kg) infusoidaan 2 minuutin aikana aika = 0, ja 31 verinäytettä otetaan -15 ja +180 minuutin välillä. Otetaan noin 180 ml (36 tl) verta. Kun FSIVGTT on suoritettu, osallistujaa opastetaan antamaan semaglutidin ihonalainen (s.c.) injektio itse. Ensimmäinen annos semaglutidia 0,25 mg hoidetaan tällä hetkellä. Osallistujalle tarjotaan paaston jälkeinen ateria.

Viikoittaisen semaglutidin kotihoito: Osallistuja antaa itse s.c. semaglutidi viikoittain 5 viikon ajan (.25 mg viikoilla 2, 3, 4 ja 0,5 mg viikoilla 5, 6) Tutkimussairaanhoitaja voi tarkkailla osallistujaa itse antavan ensimmäisen kotiannoksen ja tehdä tarvittaessa lisäkotikäyntejä varmistaakseen onnistunut itseinjektio. Osallistuja käyttää tutkimuksessa toimitettua vaakaa päivittäisten painojen laskemiseen ja kirjaamiseen aamulla ennen aamiaista lääkitysviikkojen ajan.

Vierailu 2 - Tämä käynti ajoitetaan viikon sisällä viimeisen (6.) semaglutidiannoksen ottamisesta +/- 5 päivää. FSIVGTT suoritetaan täsmälleen kuten edelliselläkin klinikkakäynnillä.

Genotyypitys suoritetaan käyttämällä suuritiheyksistä ryhmää, joka kattaa kattavasti DNA-sekvenssivariantteja. Projektissa hyödynnetään maailmanlaajuista imputaatiopaneelia, joka on luotu noin 100 000 kohteen koko genomisekvenssitiedoista, mukaan lukien 1 025 Amish-henkilöä, jotka on saatu NHLBI:n tukeman Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) -ohjelman kautta.