A GLP1R agonistákra adott válasz farmakogenetikája (PORT)

Túlsúlyos/elhízott, egyébként egészséges önkénteseket toboroznak az Old Order Amish lakosságából Lancaster megyében, PA. A farmakodinámiás válaszok értékelése érdekében a kutatás résztvevői két gyakran mintavételezett intravénás glükóz tolerancia teszten (FSIGT) esnek át. Az első FSIGT-t a gyógyszer beadása előtt elvégzik. A második FSIGT-re hathetes szemaglutid-kezelés után kerül sor (0,25 mg/hét x 4 hét; 0,5 mg/sk x 2 hét). A javaslat két konkrét célt javasol:

• 1. konkrét cél. Egy GLP1R agonista hatásaihoz kapcsolódó genetikai variánsok azonosítása a glükóz által stimulált első fázisú inzulinszekréció fokozása érdekében a két FSIGT-ben (a gyógyszer beadása előtt és után).
• 2. konkrét cél. A GLP1R agonista hatásával kapcsolatos genetikai variánsok azonosítása a glükóz eltűnésének sebességének felgyorsítása érdekében, amint azt a két FSIGT-ben értékelték (a gyógyszer beadása előtt és után).

Miután megállapították, hogy alkalmasak, és miután a résztvevők beleegyezésüket adták, két gyakori mintavételes intravénás glükóz tolerancia teszten esnek át két klinikai látogatás alkalmával, az alábbiak szerint:

1. látogatás – A kutatás résztvevőit éhgyomorra szállítják az Amish Research klinikára (legalább 8 óra, maximum 24 óra koplalás), ahol megmérik a magasságot, súlyt, derék- és csípőméretet, valamint az életjeleket. A fogamzóképes nőket vizelet terhességi tesztnek vetik alá. Az FSIVGTT-t a következőképpen hajtják végre: A kutatásban résztvevő mindkét karjában IV (intravénás) hozzáférést biztosítanak, az egyik a glükóz infúzióhoz, a másik pedig a gyakori vérmintavételhez. NSS-t (normál sóoldatot) használnak az IV átjárhatóságának fenntartásához. Intravénás glükózt (0,3 g/kg) adnak be 2 percen keresztül, 0 időpontban, és 31 vérmintát vesznek -15 és +180 perc között. Körülbelül 180 ml (36 teáskanál) vért vesznek le. Az FSIVGTT befejezése után a résztvevőt megtanítják a szemaglutid szubkután (s.c.) injekciójának önálló beadására. Az első adag szemaglutid .25mg ebben az időben kerül beadásra. A résztvevőnek böjt utáni étkezést biztosítunk.

Heti szemaglutid otthoni önbeadása: A résztvevő saját maga adja be az s.c. szemaglutid hetente 5 héten keresztül (0,25 mg a 2., 3., 4. héten és 0,5 mg az 5., 6. héten) A kutatónővér megfigyelheti, hogy a résztvevő önmagának adja be az első otthoni adagot, és szükség esetén további otthoni látogatásokat tesz sikeres öninjekciózás. A résztvevő a vizsgálatban rendelkezésre álló skálát használja a napi súlyok meghatározásához és rögzítéséhez reggel, reggeli előtt a gyógyszeres kezelés alatti hetek során.

2. látogatás – Ezt a látogatást a szemaglutid utolsó (6.) adagját követő 1 héten belül ütemezzük be +/- 5 napon belül. Az FSIVGTT pontosan úgy történik, mint az előző klinikai látogatás során.

A genotipizálást a DNS-szekvencia-variánsokat átfogóan lefedő, nagy sűrűségű tömb segítségével végezzük. A projekt egy globális imputációs panelt fog felhasználni, amelyet körülbelül 100 000 alany teljes genomszekvenciájának adataiból generálnak, köztük 1025 Amish egyént, amelyeket az NHLBI által szponzorált Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) programból szereztek be.