Pharmakogenetik der Reaktion auf GLP1R-Agonisten (PORT)

Übergewichtige/fettleibige, ansonsten gesunde Freiwillige werden aus der Amish-Bevölkerung der alten Ordnung in Lancaster County, PA rekrutiert. Um die pharmakodynamischen Reaktionen zu beurteilen, werden die Forschungsteilnehmer zwei häufig durchgeführten intravenösen Glukosetoleranztests (FSIGT) unterzogen. Der erste FSIGT wird zu Studienbeginn vor der Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt. Die zweite FSIGT wird nach sechswöchiger Behandlung mit Semaglutid (0,25 mg/Woche x 4 Wochen; 0,5 mg/sk x 2 Wochen) durchgeführt. Der Vorschlag schlägt zwei spezifische Ziele vor:

• Spezifisches Ziel Nr. 1. Um genetische Varianten zu identifizieren, die mit Wirkungen eines GLP1R-Agonisten verbunden sind, um die Glucose-stimulierte Insulinsekretion der ersten Phase in den beiden FSIGTs (vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels) zu verstärken.
• Spezifisches Ziel Nr. 2. Um genetische Varianten zu identifizieren, die mit der Wirkung eines GLP1R-Agonisten verbunden sind, um die Rate des Glukoseverlusts zu beschleunigen, wie in den beiden FSIGTs (vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels) bewertet.

Nachdem festgestellt wurde, dass sie geeignet sind, und nachdem sie ihre Einverständniserklärung gegeben haben, werden die Teilnehmer zwei häufigen intravenösen Glukosetoleranztests unterzogen, die bei zwei Klinikbesuchen wie unten beschrieben durchgeführt werden:

Besuch Nr. 1 – Die Forschungsteilnehmer werden im Fastenzustand (mindestens 8 Stunden, maximal 24 Stunden im Fasten) zur Amish Research Clinic transportiert, wo Größe, Gewicht, Taillen- und Hüftumfang und Vitalfunktionen gemessen werden. Frauen im gebärfähigen Alter werden einem Urin-Schwangerschaftstest unterzogen. Ein FSIVGTT wird wie folgt durchgeführt: In beiden Armen des Forschungsteilnehmers wird ein IV (intravenöser) Zugang eingerichtet, einer für die Glukoseinfusion und der andere für häufige Blutentnahmen. NSS (normale Kochsalzlösung) wird verwendet, um die Durchgängigkeit von IV aufrechtzuerhalten. Intravenöse Glukose (0,3 g/kg) wird über 2 Minuten zum Zeitpunkt = 0 infundiert, und 31 Blutproben werden zwischen -15 und +180 Minuten entnommen. Es werden etwa 180 ml (36 Teelöffel) Blut entnommen. Nach Abschluss des FSIVGTT wird der Teilnehmer in die Selbstverabreichung der subkutanen (s.c.) Injektion von Semaglutid eingewiesen. Die erste Dosis von Semaglutid 0,25 mg wird zu diesem Zeitpunkt verwaltet. Der Teilnehmer wird mit einer Mahlzeit nach dem Fasten versorgt.

Heimselbstverabreichung von wöchentlichem Semaglutide: Der Teilnehmer verabreicht sich s.c. Semaglutid wöchentlich für 5 Wochen (0,25 mg für die Wochen 2, 3, 4 und 0,5 mg für die Wochen 5, 6) Eine Forschungskrankenschwester kann den Teilnehmer bei der Selbstverabreichung der ersten Dosis zu Hause beobachten und wird nach Bedarf zusätzliche Hausbesuche durchführen, um dies sicherzustellen erfolgreiche Selbstinjektion. Der Teilnehmer verwendet die von der Studie bereitgestellte Waage, um während der gesamten Medikationswochen morgens vor dem Frühstück die täglichen Gewichte zu erhalten und aufzuzeichnen.

Visite Nr. 2 – Diese Visite wird innerhalb von 1 Woche nach der letzten (6.) Dosis von Semaglutid +/- 5 Tage angesetzt. Der FSIVGTT wird genau wie beim vorherigen Klinikbesuch durchgeführt.

Die Genotypisierung wird unter Verwendung eines hochdichten Arrays mit umfassender Abdeckung von DNA-Sequenzvarianten durchgeführt. Das Projekt wird ein globales Imputationspanel nutzen, das aus vollständigen Genomsequenzdaten von etwa 100.000 Probanden erstellt wird, darunter 1.025 Amish-Personen, die durch das vom NHLBI gesponserte Programm Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) gewonnen wurden.