Farmacogenética da resposta aos agonistas de GLP1R (PORT)

Voluntários saudáveis ​​com sobrepeso/obesidade serão recrutados da população Amish da Velha Ordem no Condado de Lancaster, PA. A fim de avaliar as respostas farmacodinâmicas, os participantes da pesquisa serão submetidos a dois testes de tolerância à glicose intravenosa com amostra frequente (FSIGT). O primeiro FSIGT será conduzido na linha de base antes da administração do medicamento. O segundo FSIGT será conduzido após seis semanas de tratamento com semaglutida (0,25 mg/sem X 4 semanas; 0,5 mg/sem X 2 semanas). A proposta propõe dois objetivos específicos:

• Objetivo Específico #1. Identificar variantes genéticas associadas aos efeitos de um agonista de GLP1R para aumentar a secreção de insulina de primeira fase estimulada por glicose nos dois FSIGTs (antes e após a administração do medicamento).
• Objetivo Específico #2. Identificar variantes genéticas associadas ao efeito de um agonista de GLP1R para acelerar a taxa de desaparecimento da glicose conforme avaliado nos dois FSIGTs (antes e após a administração do medicamento).

Após serem determinados como elegíveis e após terem dado consentimento informado, os participantes serão submetidos a duas amostras frequentes de testes de tolerância à glicose intravenosa realizados em duas visitas clínicas, conforme descrito abaixo:

Visita nº 1 - Os participantes da pesquisa serão transportados para a clínica Amish Research em jejum (mínimo de 8 horas, máximo de 24 horas de jejum), onde serão medidos altura, peso, medidas de cintura e quadril e sinais vitais. As mulheres com potencial para engravidar serão submetidas a um teste de gravidez de urina. Um FSIVGTT será conduzido da seguinte forma: O acesso IV (intravenoso) será estabelecido em ambos os braços do participante da pesquisa, um para infusão de glicose e outro para amostragem frequente de sangue. NSS (solução salina normal) será usado para manter a desobstrução do IV. Glicose intravenosa (0,3 g/kg) será infundida durante 2 min no tempo=0, e 31 amostras de sangue serão obtidas entre -15 e +180 minutos. Aproximadamente 180 ml (36 colheres de chá) de sangue serão coletados. Após a conclusão do FSIVGTT, o participante será instruído na auto-administração de injeção subcutânea (s.c.) de semaglutida. A primeira dose de semaglutida 0,25 mg será administrado neste momento. O participante receberá uma refeição pós-jejum.

Autoadministração domiciliar de semaglutida semanal: O participante irá autoadministrar s.c. semaglutida semanalmente por 5 semanas (0,25 mg nas semanas 2,3,4 e 0,5 mg nas semanas 5,6). autoinjeção bem-sucedida. O participante usará a balança fornecida pelo estudo para obter e registrar pesos diários pela manhã, antes do café da manhã, durante as semanas de medicação.

Visita nº 2 - Esta visita será agendada dentro de 1 semana após a (6ª) dose final de semaglutida +/- 5 dias. O FSIVGTT será conduzido exatamente como durante a visita clínica anterior.

A genotipagem será realizada usando uma matriz de alta densidade com cobertura abrangente de variantes de sequência de DNA. O projeto alavancará um painel de imputação global gerado a partir de dados completos da sequência do genoma em ~ 100 mil indivíduos, incluindo 1.025 indivíduos Amish obtidos por meio do programa Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) patrocinado pelo NHLBI.