Farmakogenetik af respons på GLP1R-agonister (PORT)

Overvægtige/fede ellers sunde frivillige vil blive rekrutteret fra Old Order Amish-befolkningen i Lancaster County, PA. For at vurdere farmakodynamiske responser vil forskningsdeltagere gennemgå to hyppigt udtagede intravenøse glucosetolerancetest (FSIGT). Den første FSIGT vil blive udført ved baseline før administration af lægemidlet. Den anden FSIGT vil blive udført efter seks ugers behandling med semaglutid (0,25 mg/uge X 4 uger; 0,5 mg/sk X 2 uger). Forslaget foreslår to specifikke mål:

• Specifikt mål #1. At identificere genetiske varianter forbundet med virkninger af en GLP1R-agonist for at øge glucose-stimuleret insulinsekretion i første fase i de to FSIGT'er (før og efter administration af lægemidlet).
• Specifikt mål #2. At identificere genetiske varianter forbundet med virkningen af ​​en GLP1R-agonist for at accelerere hastigheden af ​​glucoseforsvinden som vurderet i de to FSIGT'er (før og efter administration af lægemidlet).

Efter at være blevet fastslået at være berettiget og efter at have givet informeret samtykke, vil deltagerne gennemgå to hyppige prøver af intravenøse glukosetolerancetest udført ved to klinikbesøg som beskrevet nedenfor:

Besøg #1 - Forskningsdeltagere vil blive transporteret til Amish Research-klinikken i fastende tilstand (minimum 8 timer, maksimum 24 timers faste), hvor højde, vægt, talje- og hoftemål og vitale tegn vil blive målt. Kvinder i den fødedygtige alder vil gennemgå en uringraviditetstest. En FSIVGTT vil blive udført som følger: IV (intravenøs) adgang vil blive etableret i begge arme af forskningsdeltageren, den ene til glukoseinfusion og den anden til hyppig blodprøvetagning. NSS (normal saltvandsopløsning) vil blive brugt til at opretholde åbenhed af IV. Intravenøs glukose (0,3 g/kg) vil blive infunderet i løbet af 2 minutter ved tid = 0, og 31 blodprøver vil blive taget mellem -15 og +180 minutter. Der udtages ca. 180 ml (36 tsk.) blod. Efter afslutning af FSIVGTT vil deltageren blive instrueret i selvadministration af subkutan (s.c.) injektion af semaglutid. Den første dosis af semaglutid 0,25 mg vil blive administreret på dette tidspunkt. Deltageren vil få et måltid efter fasten.

Hjemme selvadministration af ugentlig semaglutid: Deltageren vil selv administrere s.c. semaglutid ugentligt i 5 uger (0,25 mg i uge 2,3,4 og ,5 mg i uge 5,6) En forskningssygeplejerske kan observere deltageren selv-administrere den første hjemmedosis og vil foretage yderligere hjemmebesøg efter behov for at sikre vellykket selvinjektion. Deltageren vil bruge den af ​​undersøgelsen leverede skala til at indhente og registrere daglige vægte om morgenen før morgenmad i hele medicinugerne.

Besøg #2 - Dette besøg vil blive planlagt inden for 1 uge efter den sidste (6.) dosis af semaglutid +/- 5 dage. FSIVGTT vil blive udført nøjagtigt som under det forrige klinikbesøg.

Genotyping vil blive udført ved hjælp af et højdensitetsarray med omfattende dækning af DNA-sekvensvarianter. Projektet vil udnytte et globalt imputationspanel genereret fra hele genomsekvensdata på ~ 100.000 forsøgspersoner, herunder 1.025 Amish-individer opnået gennem det NHLBI-sponsorerede Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program.