Utilisation de la diaphonie entre l'acide chicorique, l'acide rétinoïque 13-Cis (en aérosol), la minocycline et la vitamine D en tant que thérapie quadrate puissante pour traiter les patients atteints de tuberculose multirésistante et les patients atteints à la fois de tuberculose multirésistante et de COVID-19

Utilisation de la diaphonie entre l'acide chicorique, l'acide rétinoïque 13-Cis (en aérosol), la minocycline et la vitamine D comme thérapie quadrate puissante pour traiter les patients atteints de tuberculose multirésistante et les patients atteints à la fois de tuberculose multirésistante et de COVID-19 . Une arme à double tranchant Etude clinique

I) Une partie de la tuberculose

La tuberculose (TB) est l'une des principales maladies infectieuses mortelles à l'échelle mondiale. Elle a touché 10 millions de personnes et tué 1,4 million de personnes rien qu'en 2019. L'impact prévu de la pandémie de COVID-19 est de 190 000 décès supplémentaires dus à la tuberculose en 2020, et on s'attend à ce qu'au cours des 5 prochaines années, il y ait jusqu'à 20 % d'augmentation du fardeau mondial de la tuberculose , soulignant le besoin critique de nouveaux des médicaments sûrs et efficaces contre Mycobacterium tuberculosis (Mtb). De plus, le contrôle de la tuberculose multirésistante (TB-MDR) représente un énorme défi de santé publique . La découverte de nouveaux médicaments pourrait nécessiter plusieurs années sans garantie mais la réorientation établie peut être utile pour traiter les patients atteints de tuberculose. Ici, nous démontrons que nous pourrions utiliser la diaphonie entre l'acide chicorique, l'acide rétinoïque 13-Cis, la minocycline et la vitamine D comme nouvelle thérapie quadrate contre la tuberculose. La tuberculose résistante aux médicaments représente une urgence mondiale, nécessitant de nouveaux médicaments. Récemment, la minocycline s'est avérée très puissante dans les souches de laboratoire de Mycobacterium TB, et 30 souches cliniques sensibles aux médicaments et multirésistantes/extrêmement résistantes aux médicaments étaient sensibles à des doses cliniquement réalisables. Les profils de concentration pulmonaire en fonction du temps d'une dose de minocycline équivalente à 7 mg/kg/jour pour l'homme ont donné des taux de destruction bactérienne comparables à ceux des médicaments antituberculeux de première intention. Les bacilles extracellulaires ont été détruits directement par la minocycline. La minocycline a également tué indirectement les bacilles intracellulaires par l'apoptose induite par le granzyme A. De plus, la minocycline a montré un effet anti-inflammatoire dose-dépendant, suggérant qu'elle pourrait protéger les patients tuberculeux contre l'immunopathologie. Une étude a montré que M. tuberculosis induisait l'expression de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme impliquée dans le catabolisme du tryptophane, dans les macrophages et dans les poumons d'animaux (souris et macaque) atteints d'une maladie active. Dans un modèle de macaque de tuberculose par inhalation, la suppression de l'activité de l'IDO a réduit la charge bactérienne, la pathologie et les signes cliniques de la maladie tuberculeuse, entraînant une augmentation de la survie de l'hôte. Cette protection accrue s'est accompagnée d'une augmentation de la prolifération des lymphocytes T pulmonaires, de l'induction de tissu lymphoïde inductible associé aux bronches et de corrélats de la destruction bactérienne . Une étude récente a montré que la minocycline induit une inhibition significative de l'expression d'IDO. Mais l'inhibition induite par la minocycline de l'expression d'IDO est dépendante des rétinoïdes. Le traitement combiné avec la minocycline et le rétinol, cependant, a entraîné une diminution frappante et statistiquement significative de l'IDO. Le co-traitement avec la minocycline et le rétinol a de nouveau entraîné une diminution des taux de TNF-α et d'IL-6. Une étude a montré que l'IL-6 inhibe l'autophagie induite par l'IFN-γ dans les macrophages infectés par Mycobacterium (TB) H37Rv. De même que la neutralisation de l'IL-6 endogène par l'anticorps anti-IL-6 améliore de manière significative la destruction médiée par l'IFN-γ des bactéries intracellulaires. Les effets anti-inflammatoires de la minocycline sont médiés par la signalisation RAR. Par conséquent, le traitement combiné avec la minocycline et le rétinol devrait inhiber efficacement (TB) et sa complication inflammatoire. Heureusement, l'acide rétinoïque inhibe de manière significative la croissance in vivo de M. tuberculosis et le développement de la tuberculose. De plus, le 13-Cis RA et l'acide chicorique ( CA ) ont amélioré l'expression à la surface cellulaire des molécules HLA-DR et CD14 sur les macrophages U937 et ont empêché la croissance de Mtb dans les macrophages. De plus, les 13-cis RA et CA ont augmenté de manière significative la génération de NO par rapport aux macrophages témoins non traités. Les deux médicaments ont un effet inhibiteur significatif sur la croissance de Mtb, mais le CA à la concentration la plus élevée était plus puissant que le 13-cis RA. Par conséquent, nous utiliserons l'acide rétinoïque pour induire l'effet de la minocycline ainsi que sa capacité à inhiber la tuberculose en combinaison avec l'AC. Des données récentes ont montré que la vitamine D soutient les réponses immunitaires innées à Mycobacterium TB et que de faibles niveaux de vitamine D étaient associés à une multiplication par 5. risque accru de progression vers la tuberculose. La carence en vitamine D a longtemps été impliquée dans l'activation de (TB) . La vitamine D sérique chez les patients tuberculeux est plus faible que chez les témoins sains. Selon une étude portant sur 1 850 patients, la vitamine D s'est avérée accélérer l'élimination des bactéries (TB) des poumons des personnes atteintes de tuberculose multirésistante. Il a été montré que le récepteur de la vitamine D (VDR) doit former un complexe hétérodimère avec le récepteur du rétinoïde X (RXR) pour réguler la transcription des gènes. Le rétinol joue un rôle crucial dans le développement pulmonaire et la signalisation de la voie de la vitamine D. L'acide 9-cis-rétinoïque, un métabolite actif de la vitamine A et le ligand de RXR, assiste la signalisation VDR et supprime la dégradation de la vitamine D circulante.