Utilizando o Crosstalk entre ácido chicórico, ácido retinóico 13-Cis (aerossolizado), minociclina e vitamina D como uma terapia potente para o tratamento de pacientes com tuberculose multirresistente e pacientes com tuberculose multirresistente e COVID-19

Utilizando o Crosstalk entre ácido chicórico, ácido retinóico 13-Cis (aerossolizado), minociclina e vitamina D como uma terapia potente para o tratamento de pacientes com tuberculose multirresistente e pacientes com tuberculose multirresistente e COVID-19. Uma faca de dois gumes Estudo Clínico

I) Parte da Tuberculose

A tuberculose (TB) é uma das principais doenças infecciosas que matam globalmente. Afetou 10 milhões e matou 1,4 milhão de pessoas apenas em 2019. O impacto previsto da pandemia de COVID-19 é de 190.000 mortes adicionais por tuberculose em 2020, e espera-se que nos próximos 5 anos haja um aumento de até 20% na carga global de doenças da tuberculose, enfatizando a necessidade crítica de novos drogas seguras e eficazes contra o Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Além disso, controlar a tuberculose multirresistente (MDR-TB) representa um enorme desafio para a saúde pública. A descoberta de novos medicamentos pode levar vários anos sem garantia, mas o reaproveitamento estabelecido pode ser útil para tratar pacientes com tuberculose. Aqui demonstramos que poderíamos utilizar o crosstalk entre o ácido chicórico, o ácido 13-Cis retinóico, a minociclina e a vitamina D como uma nova terapia de quadratura contra a tuberculose. A tuberculose resistente a medicamentos representa uma emergência global, exigindo novos medicamentos. Recentemente, descobriu-se que a minociclina é altamente potente em cepas de laboratório de Mycobacterium TB, e 30 cepas clínicas sensíveis a drogas e multidrogas/extensivamente resistentes a drogas eram suscetíveis a dosagens clinicamente atingíveis. Os perfis de concentração pulmonar-tempo de uma dosagem de minociclina equivalente à humana de 7 mg/kg/dia produziram taxas de morte bacteriana comparáveis ​​às drogas antituberculose de primeira linha. Os bacilos extracelulares foram destruídos diretamente pela minociclina. A minociclina também matou os bacilos intracelulares indiretamente através da apoptose dirigida pela granzima A. Além disso, a minociclina mostrou efeito antiinflamatório dose-dependente, sugerindo que pode proteger os pacientes com tuberculose contra a imunopatologia. Um estudo mostrou que o M. tuberculosis induziu a expressão da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), enzima envolvida no catabolismo do triptofano, em macrófagos e nos pulmões de animais (camundongos e macacos) com doença ativa. Em um modelo de tuberculose por inalação em macacos, a supressão da atividade da IDO reduziu a carga bacteriana, a patologia e os sinais clínicos da tuberculose, levando a um aumento da sobrevida do hospedeiro. Essa proteção aumentada foi acompanhada por proliferação aumentada de células T pulmonares, indução de tecido linfóide associado a brônquios induzível e correlatos de morte bacteriana. Um estudo recente mostrou que a Minociclina induziu significativamente a inibição da expressão de IDO. Mas a inibição induzida por minociclina da expressão de IDO é dependente de retinóide. O tratamento combinado com minociclina e retinol, no entanto, resultou em uma diminuição notável e estatisticamente significativa na IDO. O co-tratamento com minociclina e retinol novamente resultou em diminuição dos níveis de TNF-α e IL-6. Um estudo mostrou que a IL-6 inibe a autofagia induzida por IFN-γ em macrófagos infectados com Mycobacterium (TB) H37Rv. Assim como a neutralização da IL-6 endógena pelo anticorpo anti-IL-6 aumenta significativamente a morte mediada por IFN-γ das bactérias intracelulares. Os efeitos anti-inflamatórios da minociclina são mediados pela sinalização RAR. Portanto, espera-se que o tratamento combinado com minociclina e retinol iniba efetivamente (TB) e sua complicação inflamatória. Felizmente, o ácido retinóico inibe significativamente o crescimento in vivo de M. tuberculosis e o desenvolvimento de tuberculose. Além disso, 13-Cis RA e ácido chicórico ( CA ) aumentaram a expressão da superfície celular de moléculas HLA-DR e CD14 em macrófagos U937 e impediram o crescimento de Mtb dentro dos macrófagos. Além disso, 13-cis RA e CA aumentaram significativamente a geração de NO em comparação com macrófagos de controle não tratados. Ambas as drogas têm um efeito inibitório significativo no crescimento de Mtb, mas CA na concentração mais alta foi mais potente que 13-cis RA. Portanto, usaremos o ácido retinóico para induzir o efeito da minociclina, bem como sua capacidade de inibir a tuberculose em combinação com CA. Dados recentes mostraram que a vitamina D suporta respostas imunes inatas ao Mycobacterium TB e níveis baixos de vitamina D foram associados a um aumento do risco de progressão para tuberculose. A deficiência de vitamina D tem sido implicada na ativação de (TB). A vitamina D sérica em pacientes com tuberculose é menor do que em controles saudáveis. Descobriu-se que a vitamina D acelera a eliminação de bactérias (TB) dos pulmões de pessoas com tuberculose multirresistente, de acordo com um estudo de 1.850 pacientes. Foi demonstrado que o receptor de vitamina D (VDR) deve formar um complexo heterodímero com o receptor de retinóide X (RXR) para regular a transcrição gênica. O retinol desempenha um papel crucial no desenvolvimento pulmonar e na sinalização da via da vitamina D. O ácido 9-cis-retinóico, um metabólito ativo da vitamina A e o ligante do RXR, auxilia a sinalização do VDR e suprime a degradação da vitamina D circulante.