多剤耐性結核患者および多剤耐性結核と新型コロナウイルス感染症の両方を有する患者を治療するための強力な四重和剤療法として、チコリ酸、13-シスレチノイン酸（エアロゾル化）、ミノサイクリンおよびビタミンDの間のクロストークを利用する

多剤耐性結核患者および多剤耐性結核と新型コロナウイルス感染症の両方の患者を治療するための強力な四合剤療法として、チコリ酸、13-シスレチノイン酸（エアロゾル化）、ミノサイクリンおよびビタミンDの間のクロストークを利用します。 諸刃の剣 臨床研究

I) 結核の一部

結核 (TB) は、世界的に主要な感染症の原因となっています。 2019年だけで1,000万人が影響を受け、140万人が死亡した。 新型コロナウイルス感染症パンデミックの影響により、2020 年には結核による死亡者がさらに 19 万人増加すると予測されており、今後 5 年間で世界の結核疾患の負担は最大 20% 増加すると予想されており、新たな感染症の重要な必要性が強調されています。結核菌（Mtb）に対する安全で効果的な薬剤。 さらに、多剤耐性結核 (MDR-TB) の制御は公衆衛生上の大きな課題となっています。 新薬の発見には何の保証もなく数年かかる可能性がありますが、確立された再利用は結核患者の治療に役立つ可能性があります。 今回我々は、チコリ酸、13-シスレチノイン酸、ミノサイクリン、ビタミンD間のクロストークを、結核に対する新たな四乗療法として利用できることを実証する。薬剤耐性結核は世界的な緊急事態であり、新薬が必要である。 最近、ミノサイクリンは結核菌の実験室株で非常に強力であることが判明し、30の薬剤感受性および多剤耐性/高度薬剤耐性の臨床株が臨床的に達成可能な用量の影響を受けやすいことが判明した。 ヒトに相当するミノサイクリン用量 7 mg/kg/日の肺濃度-時間プロファイルでは、第一選択の抗結核薬に匹敵する細菌死滅率が得られました。 細胞外桿菌はミノサイクリンによって直接破壊されました。 ミノサイクリンはまた、グランザイム A 駆動のアポトーシスを通じて間接的に細胞内桿菌を殺しました。 さらに、ミノサイクリンは用量依存的な抗炎症効果を示し、ミノサイクリンが結核患者を免疫病理から守る可能性があることを示唆しています。 ある研究では、結核菌がマクロファージおよび活動性疾患を患っている動物（マウスおよびマカク）の肺において、トリプトファンの異化に関与する酵素であるインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の発現を誘導することが示されました。 吸入結核のマカクザルモデルでは、IDO 活性の抑制により細菌量、病理、および結核疾患の臨床徴候が減少し、宿主の生存率が増加しました。 この保護の増加には、肺 T 細胞の増殖の増加、誘導性気管支関連リンパ組織の誘導、および細菌死滅の相関関係が伴いました。 最近の研究では、ミノサイクリンが IDO 発現の有意な阻害を誘導することが示されました。 しかし、ミノサイクリンによる IDO 発現阻害はレチノイドに依存します。 しかし、ミノサイクリンとレチノールの併用治療では、IDO が統計的に有意に顕著に減少しました。 ミノサイクリンとレチノールによる同時治療により、再び TNF-α および IL-6 レベルが減少しました。 研究では、IL-6 がマイコバクテリウム (TB) H37Rv 感染マクロファージにおける IFN-γ 誘発オートファジーを阻害することが示されました。 抗 IL-6 抗体による内因性 IL-6 の中和と同様に、IFN-γ を介した細胞内細菌の死滅が大幅に強化されます。 ミノサイクリンの抗炎症効果は、RAR シグナル伝達によって媒介されます。 したがって、ミノサイクリンとレチノールの併用治療は、結核とその炎症性合併症を効果的に抑制することが期待されます。幸いなことに、レチノイン酸は生体内での結核菌の増殖と結核の発症を有意に抑制します。 さらに、13-Cis RA およびチコリ酸 (CA) は、U937 マクロファージ上の HLA-DR および CD14 分子の細胞表面発現を強化し、マクロファージ内での Mtb の増殖を防止しました。 さらに、13-cis RA および CA は、未処理の対照マクロファージと比較して NO 生成を大幅に増加させました。 どちらの薬剤も Mtb の増殖に対して顕著な阻害効果がありますが、最高濃度の CA は 13-cis RA よりも強力でした。 したがって、我々はレチノイン酸を使用して、ミノサイクリンの効果と結核を抑制する能力をCAと組み合わせて誘導します。最近のデータは、ビタミンDが結核菌に対する自然免疫反応をサポートし、ビタミンDレベルの低下が5倍のビタミンDレベルと関連していることを示しました。結核に進行するリスクが増加します。 ビタミン D の欠乏は、結核の活性化に長い間関与していると考えられてきました。 結核患者の血清ビタミン D は健康な対照者よりも低いです。 1,850人の患者を対象とした研究によると、ビタミンDは多剤耐性結核患者の肺からの結核菌の除去を促進することが判明した。 遺伝子転写を調節するには、ビタミン D 受容体 (VDR) がレチノイド X 受容体 (RXR) とヘテロ二量体複合体を形成する必要があることが示されました。 レチノールは、肺の発達とビタミン D 経路へのシグナル伝達において重要な役割を果たします。 活性型ビタミン A 代謝産物であり RXR のリガンドである 9-cis-レチノイン酸は、VDR シグナル伝達を助け、循環ビタミン D の分解を抑制します。