치코르산, 13-Cis 레티노산(에어로졸화), 미노사이클린 및 비타민 D 간의 혼선을 다제내성 결핵 환자와 다제내성 결핵 및 COVID-19 환자를 치료하기 위한 강력한 쿼드레이트 요법으로 활용

치코르산, 13-Cis 레티노산(에어로졸화), 미노사이클린 및 비타민 D 간의 혼선을 다제내성 결핵 환자와 다제내성 결핵 및 COVID-19 환자를 치료하기 위한 강력한 쿼드레이트 요법으로 활용. 양날의 칼 임상 연구

I)결핵의 일부

결핵(TB)은 전 세계적으로 주요 전염병 킬러입니다. 2019년에만 천만 명이 영향을 받고 140만 명이 사망했습니다. COVID-19 대유행의 예상되는 영향은 2020년에 추가로 190,000명의 결핵 사망자가 발생할 것이며 향후 5년 동안 전 세계 결핵 부담이 최대 20% 증가할 것으로 예상되어 새로운 결핵에 대한 절실한 필요성을 강조합니다. Mycobacterium tuberculosis (Mtb)에 대한 안전하고 효과적인 약물. 또한 다제내성결핵(MDR-TB)을 통제하는 것은 엄청난 공중 보건 문제를 제시합니다. 신약 발견에는 보장 없이 몇 년이 걸릴 수 있지만 확립된 용도 변경은 결핵 환자를 치료하는 데 유용할 수 있습니다. 여기에서 우리는 Chicoric Acid, 13-Cis Retinoic Acid, Minocycline 및 비타민 D 간의 누화를 TB에 대한 새로운 quadrate 요법으로 활용할 수 있음을 보여줍니다. 약물 내성 결핵은 새로운 약물이 필요한 세계적인 비상 사태를 나타냅니다. 최근 Minocycline은 Mycobacterium TB의 실험실 균주에서 매우 강력한 것으로 밝혀졌으며 30개의 약물 민감성 및 다제/광범위한 약물 내성 임상 균주가 임상적으로 달성 가능한 용량에 민감했습니다. 7 mg/kg/day 인간과 동등한 미노사이클린 투여량의 폐 농도-시간 프로파일은 1차 항결핵제와 비슷한 박테리아 사멸률을 나타냈습니다. 세포외 간균은 미노사이클린에 의해 직접 파괴되었습니다. 미노사이클린은 또한 그랜자임 A에 의한 세포사멸을 통해 간접적으로 세포내 간균을 죽였습니다. 또한, 미노사이클린은 용량 의존적 항염증 효과를 나타내어 결핵 환자를 면역 병리로부터 보호할 수 있음을 시사합니다. 한 연구에 따르면 M. tuberculosis는 트립토판 이화작용에 관여하는 효소인 indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)의 발현을 대식세포와 활동성 질병이 있는 동물(마우스 및 마카크)의 폐에서 유도하는 것으로 나타났습니다. 흡입 TB의 마카크 모델에서 IDO 활동의 억제는 박테리아 부담, 병리학 및 TB 질병의 임상 징후를 감소시켜 숙주 생존을 증가시켰습니다. 이 증가된 보호는 증가된 폐 T 세포 증식, 유도성 기관지 관련 림프 조직의 유도 및 박테리아 사멸의 상관물을 동반했습니다. 최근 연구에 따르면 Minocycline은 IDO 발현을 상당히 억제했습니다. 그러나 Minocycline에 의해 유도된 IDO 발현 억제는 레티노이드 의존적입니다. 그러나 미노사이클린과 레티놀을 병용한 치료는 IDO를 현저하고 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다. 미노사이클린과 레티놀의 공동 치료는 다시 TNF-α와 IL-6 수치를 감소시켰습니다. 한 연구에 따르면 IL-6는 Mycobacterium(TB) H37Rv에 감염된 대식세포에서 IFN-γ 유도 자가포식을 억제하는 것으로 나타났습니다. 뿐만 아니라 항-IL-6 항체에 의한 내인성 IL-6의 중화는 세포내 박테리아의 IFN-γ 매개된 살상을 상당히 강화시킨다. 미노사이클린의 항염 효과는 RAR 신호를 통해 매개됩니다. 따라서 미노사이클린과 레티놀의 병용치료는 (결핵) 및 그 염증성 합병증을 효과적으로 억제할 것으로 기대됩니다. 또한, 13-Cis RA 및 치코르산(CA)은 U937 대식세포에서 HLA-DR 및 CD14 분자의 세포 표면 발현을 강화하고 대식세포 내에서 Mtb의 성장을 방지했습니다. 또한, 13-시스 RA 및 CA는 처리되지 않은 대조군 대식세포에 비해 NO 생성을 상당히 증가시켰습니다. 두 약물 모두 Mtb 성장에 상당한 억제 효과가 있지만 최고 농도의 CA가 13-cis RA보다 더 강력했습니다. 따라서 우리는 레티노산을 사용하여 미노사이클린의 효과와 CA와 함께 결핵을 억제하는 능력을 유도할 것입니다. 최근 데이터에 따르면 비타민 D는 마이코박테리움 TB에 대한 선천적 면역 반응을 지원하고 낮은 비타민 D 수치는 5배와 관련이 있습니다. 결핵으로의 진행 위험 증가. 비타민 D 결핍은 오랫동안 (TB)의 활성화와 관련되어 왔습니다. 결핵 환자의 혈청 비타민 D는 건강한 대조군보다 낮습니다. 1,850명의 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 비타민 D는 다제내성 결핵 환자의 폐에서 (결핵) 박테리아 제거 속도를 높이는 것으로 밝혀졌습니다. 비타민 D 수용체(VDR)는 유전자 전사를 조절하기 위해 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체 복합체를 형성해야 한다는 것이 밝혀졌습니다. 레티놀은 폐 발달 및 비타민 D 경로 신호 전달에 중요한 역할을 합니다. 활성 비타민 A 대사산물이자 RXR의 리간드인 9-cis-retinoic acid는 VDR 신호 전달을 돕고 순환하는 비타민 D의 분해를 억제합니다.