Использование перекрестных помех между цикориевой кислотой, 13-цис-ретиноевой кислотой (в аэрозольной форме), миноциклином и витамином D в качестве мощной четырехкратной терапии для лечения пациентов с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью и пациентов с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью и COVID-19

Использование перекрестных помех между цикориевой кислотой, 13-цис-ретиноевой кислотой (в аэрозольной форме), миноциклином и витамином D в качестве мощной четырехкратной терапии для лечения пациентов с полирезистентным туберкулезом, а также пациентов с полирезистентным туберкулезом и COVID-19. Клиническое исследование палки о двух концах

I) часть туберкулеза

Туберкулез (ТБ) является основной причиной смерти от инфекционных заболеваний во всем мире. Только в 2019 году он затронул 10 миллионов человек и убил 1,4 миллиона человек. Прогнозируемое воздействие пандемии COVID-19 — это дополнительные 190 000 смертей от ТБ в 2020 г., и ожидается, что в следующие 5 лет глобальное бремя ТБ увеличится на 20%, что подчеркивает острую потребность в новых безопасные и эффективные препараты против Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Кроме того, борьба с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) представляет собой огромную проблему для общественного здравоохранения. На открытие нового лекарства может уйти несколько лет без каких-либо гарантий, но перепрофилирование уже существующих может быть полезным для лечения больных туберкулезом. Здесь мы демонстрируем, что можем использовать перекрестные помехи между цикориевой кислотой, 13-цис-ретиноевой кислотой, миноциклином и витамином D в качестве новой квадратной терапии против туберкулеза. Лекарственно-устойчивый туберкулез представляет собой глобальную чрезвычайную ситуацию, требующую новых лекарств. Недавно было обнаружено, что миноциклин обладает высокой активностью в отношении лабораторных штаммов Mycobacterium TB, и 30 клинических штаммов, чувствительных к лекарственным препаратам и обладающих множественной/широкой лекарственной устойчивостью, были чувствительны к клинически достижимым дозам. Профили концентрации в легких в зависимости от времени при дозе миноциклина, эквивалентной человеческому эквиваленту 7 мг/кг/день, показали уровень уничтожения бактерий, сравнимый с противотуберкулезными препаратами первой линии. Внеклеточные бациллы уничтожались непосредственно миноциклином. Миноциклин также косвенно убивал внутриклеточные бациллы через апоптоз, управляемый гранзимом А. Кроме того, миноциклин проявлял дозозависимый противовоспалительный эффект, что позволяет предположить, что он может защищать больных туберкулезом от иммунопатологии. Исследование показало, что M.tuberculosis индуцирует экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фермента, участвующего в катаболизме триптофана, в макрофагах и в легких животных (мышей и макак) с активным заболеванием. В модели ингаляционного ТБ на макаках подавление активности IDO уменьшало бактериальную нагрузку, патологию и клинические признаки заболевания ТБ, что приводило к увеличению выживаемости хозяина. Эта повышенная защита сопровождалась повышенной пролиферацией Т-клеток легких, индукцией индуцируемой лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхами, и коррелятами уничтожения бактерий. Недавнее исследование показало, что миноциклин вызывает значительное ингибирование экспрессии IDO. Но вызванное миноциклином ингибирование экспрессии IDO зависит от ретиноидов. Однако комбинированное лечение миноциклином и ретинолом привело к поразительному, статистически значимому снижению IDO. Совместное лечение миноциклином и ретинолом снова привело к снижению уровней TNF-α и IL-6. Исследование показало, что IL-6 ингибирует индуцированную IFN-γ аутофагию в инфицированных Mycobacterium (TB) H37Rv макрофагах. А также нейтрализация эндогенного IL-6 антителом против IL-6 значительно усиливает опосредованное IFN-γ уничтожение внутриклеточных бактерий. Противовоспалительные эффекты миноциклина опосредованы передачей сигналов RAR. Таким образом, ожидается, что комбинированное лечение миноциклином и ретинолом эффективно ингибирует (ТБ) и его воспалительные осложнения. К счастью, ретиноевая кислота значительно ингибирует рост M.tuberculosis in vivo и развитие туберкулеза. В дополнение к этому, 13-цис-RA и цикориновая кислота (CA) усиливали экспрессию молекул HLA-DR и CD14 на клеточной поверхности на макрофагах U937 и предотвращали рост Mtb внутри макрофагов. Более того, 13-цис-RA и CA значительно увеличили образование NO по сравнению с необработанными контрольными макрофагами. Оба препарата оказывают значительное ингибирующее действие на рост Mtb, но СА в самой высокой концентрации был более сильным, чем 13-цис-RA. Поэтому мы будем использовать ретиноевую кислоту, чтобы вызвать эффект миноциклина, а также ее способность ингибировать туберкулез в сочетании с CA. Недавние данные показали, что витамин D поддерживает врожденный иммунный ответ на Mycobacterium TB, а низкий уровень витамина D был связан с 5-кратным повышенный риск прогрессирования туберкулеза. Дефицит витамина D уже давно связан с активацией (ТБ). Содержание витамина D в сыворотке крови у больных туберкулезом ниже, чем у здоровых людей. Было обнаружено, что витамин D ускоряет выведение (туберкулезных) бактерий из легких людей с множественной лекарственной устойчивостью туберкулеза, согласно исследованию 1850 пациентов. Было показано, что рецептор витамина D (VDR) должен образовывать гетеродимерный комплекс с рецептором ретиноида X (RXR) для регуляции транскрипции генов. Ретинол играет решающую роль в развитии легких и сигнализирует путь витамина D. 9-цис-ретиноевая кислота, активный метаболит витамина А и лиганд RXR, способствует передаче сигналов VDR и подавляет деградацию циркулирующего витамина D.