Använda överhörningen bland chikorsyra, 13-Cis retinsyra (aerosoliserad), minocyklin och vitamin D som en potent kvadratterapi för att behandla patienter med multiresistent tuberkulos och patienter med både multiresistent tuberkulos och covid-19

Att använda överhörningen bland chikorsyra, 13-Cis retinsyra (aerosoliserad), minocyklin och vitamin D som en potent kvadratterapi för behandling av patienter med multiresistent tuberkulos och patienter med både multiresistent tuberkulos och covid-19. Ett tveeggat svärd klinisk studie

I) En del av tuberkulos

Tuberkulos (TB) är en av de största infektionssjukdomarna globalt sett. Det påverkade 10 miljoner och dödade 1,4 miljoner människor bara under 2019. Den förväntade effekten av covid-19-pandemin är ytterligare 190 000 TB-dödsfall under 2020, och det förväntas under de kommande 5 åren att det kommer att ske upp till 20 % ökning av den globala TB-sjukdomsbördan, vilket betonar det kritiska behovet av nya säkra och effektiva läkemedel mot Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Dessutom innebär kontroll av multiresistent tuberkulos (MDR-TB) en enorm utmaning för folkhälsan. Upptäckten av nya läkemedel kan ta flera år utan garanti, men etablerad återanvändning kan vara användbart för att behandla patienter med tuberkulos. Här visar vi att vi kan använda överhörningen mellan chikorinsyra, 13-cis retinsyra, minocyklin och D-vitamin som en ny kvadratterapi mot TB. Läkemedelsresistent tuberkulos representerar en global nödsituation som kräver nya läkemedel. Nyligen visade sig Minocycline vara mycket potent i laboratoriestammar av Mycobacterium TB, och 30 läkemedelskänsliga och multidrog/extensivt läkemedelsresistenta kliniska stammar var mottagliga för kliniskt uppnåbara doser. Lungkoncentrations-tidsprofilerna för en human-ekvivalent dos av minocyklin på 7 mg/kg/dag gav bakteriedödningshastigheter som var jämförbara med första linjens antituberkulosläkemedel. Extracellulära baciller förstördes direkt av minocyklin. Minocyklin dödade också intracellulära baciller indirekt genom granzym A-driven apoptos. Dessutom visade minocyklin dosberoende antiinflammatorisk effekt, vilket tyder på att det kan skydda tuberkulospatienter mot immunpatologi. En studie visade att M. tuberculosis inducerade uttrycket av indolamin 2,3-dioxygenas (IDO), ett enzym involverat i tryptofankatabolism, i makrofager och i lungorna hos djur (möss och makaker) med aktiv sjukdom. I en makakmodell av inhalations-TB minskade undertryckandet av IDO-aktivitet bakteriell börda, patologi och kliniska tecken på TB-sjukdom, vilket ledde till ökad värdöverlevnad. Detta ökade skydd åtföljdes av ökad lung-T-cellsproliferation, induktion av inducerbar bronkassocierad lymfoid vävnad och korrelat av bakteriedödande. En nyligen genomförd studie visade att Minocyklin-inducerade signifikant hämning av IDO-uttryck. Men Minocyklin-inducerad hämning av IDO-uttryck är retinoidberoende. Den kombinerade behandlingen med minocyklin och retinol resulterade dock i en slående, statistiskt signifikant minskning av IDO. Samtidig behandling med minocyklin och retinol resulterade återigen i minskade TNF-a- och IL-6-nivåer. En studie visade att IL-6 hämmar IFN-y-inducerad autofagi i Mycobacterium (TB) H37Rv-infekterade makrofager. Förutom neutralisering av endogent IL-6 med anti-IL-6-antikropp ökar signifikant den IFN-y-medierade dödningen av de intracellulära bakterierna. Minocyklins antiinflammatoriska effekter förmedlas genom RAR-signalering. Därför förväntas den kombinerade behandlingen med minocyklin och retinol effektivt hämma (TB) och dess inflammatoriska komplikation. Lyckligtvis hämmar Retinoic Acid signifikant in vivo-tillväxten av M. tuberculosis och utvecklingen av tuberkulos. Dessutom förbättrade 13-Cis RA och chikorsyra (CA) cellytexpressionen av HLA-DR- och CD14-molekyler på U937-makrofager och förhindrade tillväxten av Mtb i makrofager. Dessutom har 13-cis RA och CA ökat NO-genereringen jämfört med obehandlade kontrollmakrofager, signifikant. Båda läkemedlen har en signifikant hämmande effekt på Mtb-tillväxt men CA vid den högsta koncentrationen var mer potent än 13-cis RA. Därför kommer vi att använda retinsyra för att inducera effekten av Minocyklin såväl som dess förmåga att hämma tuberkulos i kombination med CA. Nya data visade att vitamin D stöder medfödda immunsvar mot Mycobacterium TB och låga vitamin D-nivåer var associerade med en 5-faldig ökad risk för progression till tuberkulos. Brist på vitamin D har länge varit inblandad i aktivering av (TB). Serum D-vitamin hos TB-patienter är lägre än hos friska kontroller. Vitamin D har visat sig påskynda elimineringen av (TB) bakterier från lungorna hos personer med multiresistent tuberkulos, enligt en studie av 1 850 patienter. Det visades att vitamin D-receptor (VDR) måste bilda ett heterodimerkomplex med retinoid X-receptor (RXR) för att reglera gentranskription. Retinol spelar en avgörande roll i lungutvecklingen och signalerar D-vitaminvägen. 9-cis-retinsyra, en aktiv vitamin A-metabolit och liganden av RXR, hjälper VDR-signalering och undertrycker nedbrytningen av cirkulerande vitamin D.