Bruk av krysstale mellom sikorsyre, 13-cis retinsyre (aerosolisert), minocyklin og vitamin D som en potent kvadratterapi for behandling av pasienter med multiresistent tuberkulose og pasienter med både multiresistent tuberkulose og covid-19

Bruk av krysstale blant sikorsyre, 13-Cis retinsyre (aerosolisert), minocyklin og vitamin D som en potensiell kvadratterapi for behandling av pasienter med multiresistent tuberkulose og pasienter med både multiresistent tuberkulose og covid-19. Et tveegget sverd klinisk studie

I) En del av tuberkulose

Tuberkulose (TB) er en viktig morder på infeksjonssykdommer globalt. Det berørte 10 millioner og drepte 1,4 millioner mennesker i 2019 alene. Den anslåtte virkningen av COVID-19-pandemien er ytterligere 190 000 TB-dødsfall i 2020, og det forventes i løpet av de neste 5 årene at det vil være opptil 20 % økning i den globale TB-sykdomsbyrden, noe som understreker det kritiske behovet for nye sikre og effektive legemidler mot Mycobacterium tuberculosis (Mtb). I tillegg utgjør kontroll av multiresistent tuberkulose (MDR-TB) en stor folkehelseutfordring. Oppdagelse av nye legemidler kan ta flere år uten garanti, men gjenbruk etablert kan være nyttig for å behandle pasienter med tuberkulose. Her demonstrerer vi at vi kan bruke krysstale mellom sikorsyre, 13-cis retinsyre, minocyklin og vitamin D som en ny kvadratisk terapi mot TB. Medikamentresistent tuberkulose representerer en global nødsituasjon som krever nye medisiner. Nylig ble Minocycline funnet å være svært potent i laboratoriestammer av Mycobacterium TB, og 30 medikamentsensitive og multilegemiddel/ekstensivt legemiddelresistente kliniske stammer var mottakelige for klinisk oppnåelige doser. Lungekonsentrasjon-tidsprofilene til en human-ekvivalent minocyklindose på 7 mg/kg/dag ga bakteriedrepshastigheter som var sammenlignbare med førstelinje-antituberkulosemedisiner. Ekstracellulære basiller ble ødelagt direkte av minocyklin. Minocyklin drepte også intracellulære basiller indirekte gjennom granzyme A-drevet apoptose. Videre viste minocyklin doseavhengig antiinflammatorisk effekt, noe som tyder på at det kan beskytte tuberkulosepasienter mot immunopatologi. En studie viste at M. tuberculosis induserte ekspresjonen av indolamin 2,3-dioksygenase (IDO), et enzym involvert i tryptofankatabolisme, i makrofager og i lungene til dyr (mus og makak) med aktiv sykdom. I en makakmodell av inhalasjons-TB, reduserte undertrykkelse av IDO-aktivitet bakteriell byrde, patologi og kliniske tegn på TB-sykdom, noe som førte til økt overlevelse av verten. Denne økte beskyttelsen ble ledsaget av økt lunge-T-celleproliferasjon, induksjon av induserbart bronkusassosiert lymfoidvev og korrelater av bakteriell dreping. En fersk studie viste at Minocycline-induserte betydelig hemming av IDO-ekspresjon. Men Minocyklin-indusert hemming av IDO-uttrykk er retinoidavhengig. Den kombinerte behandlingen med minocyklin og retinol resulterte imidlertid i en slående, statistisk signifikant reduksjon i IDO. Samtidig behandling med minocyklin og retinol resulterte igjen i reduserte TNF-α- og IL-6-nivåer. En studie viste at IL-6 hemmer IFN-y-indusert autofagi i Mycobacterium (TB) H37Rv-infiserte makrofager. I tillegg til nøytralisering av endogent IL-6 med anti-IL-6-antistoff øker det IFN-y-medierte drepingen av de intracellulære bakteriene betydelig. Minocyclines antiinflammatoriske effekter medieres gjennom RAR-signalering. Derfor forventes den kombinerte behandlingen med minocyklin og retinol å effektivt hemme (TB) og dens inflammatoriske komplikasjon. Heldigvis hemmer retinsyre signifikant in vivo-veksten av M. tuberculosis og utviklingen av tuberkulose. I tillegg forsterket 13-Cis RA og sikorsyre (CA) celleoverflateekspresjonen av HLA-DR og CD14 molekyler på U937 makrofager og forhindret veksten av Mtb i makrofager. Dessuten har 13-cis RA og CA økt NO-generering sammenlignet med ubehandlede kontrollmakrofager, betydelig. Begge legemidlene har en signifikant hemmende effekt på Mtb-vekst, men CA ved den høyeste konsentrasjonen var mer potent enn 13-cis RA. Derfor vil vi bruke retinsyre for å indusere effekten av Minocycline så vel som dets evne til å hemme tuberkulose i kombinasjon med CA. Nyere data viste at vitamin D støtter medfødt immunrespons mot Mycobacterium TB og lave vitamin D-nivåer var assosiert med en 5-dobling økt risiko for progresjon til tuberkulose. Mangel på vitamin D har lenge vært involvert i aktivering av (TB). Serum-vitamin D hos TB-pasienter er lavere enn hos friske kontroller. Vitamin D har vist seg å øke hastigheten på fjerningen av (TB) bakterier fra lungene til personer med multiresistent tuberkulose, ifølge en studie av 1850 pasienter. Det ble vist at vitamin D-reseptor (VDR) må danne et heterodimerkompleks med retinoid X-reseptor (RXR) for å regulere gentranskripsjon. Retinol spiller en avgjørende rolle i lungeutviklingen og signaliserer vitamin D-banen. 9-cis-retinsyre, en aktiv vitamin A-metabolitt og liganden til RXR, hjelper VDR-signalering og undertrykker nedbrytningen av sirkulerende vitamin D.