Nutzung des Crosstalks zwischen Chicorinsäure, 13-Cis-Retinsäure (aerosolisiert), Minocyclin und Vitamin D als wirksame Quadrattherapie zur Behandlung von Patienten mit multiresistenter Tuberkulose und Patienten mit sowohl multiresistenter Tuberkulose als auch COVID-19

Nutzung des Crosstalks zwischen Chicorinsäure, 13-Cis-Retinsäure (aerosolisiert), Minocyclin und Vitamin D als wirksame Quadrattherapie zur Behandlung von Patienten mit multiresistenter Tuberkulose und Patienten mit multiresistenter Tuberkulose und COVID-19. Eine klinische Studie mit zweischneidigem Schwert

I)Teil der Tuberkulose

Tuberkulose (TB) ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen für Infektionskrankheiten. Allein im Jahr 2019 waren 10 Millionen Menschen davon betroffen und 1,4 Millionen Menschen kamen ums Leben. Die prognostizierte Auswirkung der COVID-19-Pandemie wird auf zusätzliche 190.000 Todesfälle durch Tuberkulose im Jahr 2020 geschätzt, und es wird erwartet, dass die weltweite Krankheitslast durch Tuberkulose in den nächsten fünf Jahren um bis zu 20 % zunehmen wird, was den dringenden Bedarf an neuen Tuberkulose-Erkrankungen unterstreicht sichere und wirksame Medikamente gegen Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Darüber hinaus stellt die Bekämpfung multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Die Entdeckung neuer Medikamente kann ohne Garantie mehrere Jahre in Anspruch nehmen, aber die Umnutzung etablierter Medikamente kann für die Behandlung von Patienten mit Tuberkulose nützlich sein. Hier zeigen wir, dass wir das Zusammenwirken von Chicorinsäure, 13-Cis-Retinsäure, Minocyclin und Vitamin D als neuartige Quadrattherapie gegen Tuberkulose nutzen könnten. Arzneimittelresistente Tuberkulose stellt einen globalen Notfall dar, der neue Medikamente erfordert. Kürzlich wurde festgestellt, dass Minocyclin in Laborstämmen von Mycobacterium TB hochwirksam ist, und 30 arzneimittelempfindliche und multiresistente/stark arzneimittelresistente klinische Stämme waren für klinisch erreichbare Dosierungen empfänglich. Die Lungenkonzentrations-Zeit-Profile einer humanäquivalenten Minocyclin-Dosierung von 7 mg/kg/Tag führten zu bakteriellen Abtötungsraten, die mit denen von Erstlinien-Antituberkulose-Medikamenten vergleichbar waren. Extrazelluläre Bazillen wurden direkt durch Minocyclin zerstört. Minocyclin tötete auch intrazelluläre Bazillen indirekt durch Granzym A-gesteuerte Apoptose. Darüber hinaus zeigte Minocyclin eine dosisabhängige entzündungshemmende Wirkung, was darauf hindeutet, dass es Tuberkulosepatienten vor Immunpathologie schützen könnte. Eine Studie zeigte, dass M. tuberculosis die Expression von Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO), einem Enzym, das am Tryptophan-Katabolismus beteiligt ist, in Makrophagen und in der Lunge von Tieren (Mäusen und Makaken) mit aktiver Erkrankung induzierte. In einem Makaken-Modell der Inhalations-TB reduzierte die Unterdrückung der IDO-Aktivität die bakterielle Belastung, die Pathologie und die klinischen Anzeichen einer TB-Erkrankung, was zu einer erhöhten Überlebensrate des Wirts führte. Dieser erhöhte Schutz ging mit einer erhöhten Proliferation von T-Zellen in der Lunge, der Induktion von induzierbarem Bronchus-assoziiertem Lymphgewebe und Korrelaten der Abtötung von Bakterien einher. Eine aktuelle Studie zeigte, dass Minocyclin eine signifikante Hemmung der IDO-Expression hervorruft. Die durch Minocyclin induzierte Hemmung der IDO-Expression ist jedoch retinoidabhängig. Die kombinierte Behandlung mit Minocyclin und Retinol führte jedoch zu einem auffälligen, statistisch signifikanten Rückgang des IDO. Die gleichzeitige Behandlung mit Minocyclin und Retinol führte erneut zu verringerten TNF-α- und IL-6-Spiegeln. Eine Studie zeigte, dass IL-6 die IFN-γ-induzierte Autophagie in mit Mycobacterium (TB) H37Rv infizierten Makrophagen hemmt. Darüber hinaus verstärkt die Neutralisierung von endogenem IL-6 durch Anti-IL-6-Antikörper die IFN-γ-vermittelte Abtötung der intrazellulären Bakterien erheblich. Die entzündungshemmende Wirkung von Minocyclin wird durch die RAR-Signalübertragung vermittelt. Daher wird erwartet, dass die kombinierte Behandlung mit Minocyclin und Retinol (TB) und ihre entzündlichen Komplikationen wirksam hemmt. Glücklicherweise hemmt Retinsäure das In-vivo-Wachstum von M. tuberculosis und die Entwicklung von Tuberkulose erheblich. Darüber hinaus verstärkten 13-Cis RA und Chicoric Acid (CA) die Zelloberflächenexpression von HLA-DR- und CD14-Molekülen auf U937-Makrophagen und verhinderten das Wachstum von Mtb innerhalb von Makrophagen. Darüber hinaus haben 13-cis RA und CA die NO-Erzeugung im Vergleich zu unbehandelten Kontrollmakrophagen deutlich erhöht. Beide Medikamente haben eine signifikante hemmende Wirkung auf das Mtb-Wachstum, aber CA war in der höchsten Konzentration wirksamer als 13-cis RA. Deshalb werden wir Retinsäure verwenden, um die Wirkung von Minocyclin sowie seine Fähigkeit, Tuberkulose in Kombination mit CA zu hemmen, zu induzieren. Aktuelle Daten zeigten, dass Vitamin D die angeborene Immunantwort auf Mycobacterium TB unterstützt und niedrige Vitamin-D-Spiegel mit einem 5-fachen Zusammenhang stehen erhöhtes Risiko für das Fortschreiten einer Tuberkulose. Ein Mangel an Vitamin D wird seit langem mit der Aktivierung von (TB) in Verbindung gebracht. Serumvitamin D ist bei Tuberkulosepatienten niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Laut einer Studie mit 1.850 Patienten beschleunigt Vitamin D die Beseitigung von (TB-)Bakterien aus der Lunge von Menschen mit multiresistenter Tuberkulose. Es wurde gezeigt, dass der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) einen Heterodimerkomplex mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden muss, um die Gentranskription zu regulieren. Retinol spielt eine entscheidende Rolle bei der Lungenentwicklung und der Signalisierung des Vitamin-D-Signalwegs. 9-cis-Retinsäure, ein aktiver Vitamin-A-Metabolit und Ligand von RXR, unterstützt die VDR-Signalisierung und unterdrückt den Abbau von zirkulierendem Vitamin D.