利用菊苣酸、13-顺式视黄酸（雾化）、米诺环素和维生素 D 之间的串扰作为治疗耐多药结核病患者和耐多药结核病和 COVID-19 患者的有效四方疗法

利用菊苣酸、13-顺式视黄酸（雾化）、米诺环素和维生素 D 之间的串扰作为治疗耐多药结核病患者以及同时患有耐多药结核病和 COVID-19 的患者的有效四方疗法。 双刃剑临床研究

I)部分结核病

结核病 (TB) 是全球主要的传染病杀手。 仅在 2019 年，它就影响了 1000 万人，造成 140 万人死亡。 COVID-19 大流行的预测影响是 2020 年将有 190,000 例 TB 死亡，预计未来 5 年全球 TB 疾病负担将增加 20%，强调迫切需要新的安全有效的抗结核分枝杆菌 (Mtb) 的药物。 此外，控制耐多药结核病 (MDR-TB) 是一项巨大的公共卫生挑战。 新药的发现可能需要数年时间且无法保证，但确定的再利用可能对治疗结核病患者有用。 在这里，我们证明我们可以利用菊苣酸、13-顺式视黄酸、米诺环素和维生素 D 之间的串扰作为一种新型四方疗法来对抗结核病。耐药结核病是全球性的紧急情况，需要新药。 最近发现米诺环素在结核分枝杆菌的实验室菌株中非常有效，并且 30 种药物敏感和多药/广泛耐药的临床菌株对临床可达到的剂量敏感。 7 mg/kg/天人体等效米诺环素剂量的肺浓度-时间曲线产生的细菌杀灭率可与一线抗结核药物相媲美。 米诺环素直接破坏细胞外杆菌。 米诺环素还通过颗粒酶 A 驱动的细胞凋亡间接杀死细胞内杆菌。 此外，米诺环素显示出剂量依赖性抗炎作用，表明它可以保护结核病患者免受免疫病理学影响。 一项研究表明，结核分枝杆菌诱导了吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 的表达，IDO 是一种参与色氨酸分解代谢的酶，存在于巨噬细胞和患有活动性疾病的动物（小鼠和猕猴）的肺中。 在吸入性结核病的猕猴模型中，抑制 IDO 活性可减少结核病的细菌负荷、病理学和临床症状，从而提高宿主存活率。 这种增强的保护伴随着肺 T 细胞增殖的增加、可诱导的支气管相关淋巴组织的诱导和细菌杀灭的相关性。 最近的一项研究表明，米诺环素可显着抑制 IDO 的表达。 但米诺环素诱导的 IDO 表达抑制是类视黄醇依赖性的。 然而，米诺环素和视黄醇的联合治疗导致 IDO 显着下降，具有统计学意义。 与米诺环素和视黄醇共同治疗再次导致 TNF-α 和 IL-6 水平降低。 一项研究表明，IL-6 可抑制分枝杆菌 (TB) H37Rv 感染的巨噬细胞中 IFN-γ 诱导的自噬。 以及抗 IL-6 抗体对内源性 IL-6 的中和显着增强了 IFN-γ 介导的细胞内细菌杀伤。 米诺环素的抗炎作用是通过 RAR 信号传导介导的。 因此，米诺环素和视黄醇的联合治疗有望有效抑制结核病（TB）及其炎症并发症，幸运的是，维甲酸显着抑制了结核分枝杆菌在体内的生长和结核病的发展。 此外，13-Cis RA 和 Chicoric Acid ( CA ) 可增强 U937 巨噬细胞上 HLA-DR 和 CD14 分子的细胞表面表达，并阻止 Mtb 在巨噬细胞内的生长。 此外，与未处理的对照巨噬细胞相比，13-顺式 RA 和 CA 显着增加了 NO 的生成。 两种药物均对 Mtb 生长具有显着抑制作用，但最高浓度的 CA 比 13-cis RA 更有效。 因此，我们将使用视黄酸来诱导米诺环素的作用及其与 CA 联合抑制结核病的能力。最近的数据表明，维生素 D 支持对结核分枝杆菌的先天免疫反应，低维生素 D 水平与 5 倍相关进展为结核病的风险增加。 长期以来，维生素 D 缺乏与 (TB) 的激活有关。 结核病患者的血清维生素 D 低于健康对照者。 一项对 1,850 名患者进行的研究表明，维生素 D 被发现可以加速多重耐药结核病患者肺部 (TB) 细菌的清除。 结果表明，维生素 D 受体 (VDR) 必须与维甲酸 X 受体 (RXR) 形成异二聚体复合物来调节基因转录。 视黄醇在肺发育和维生素 D 通路信号传导中起着至关重要的作用。 9-cis-retinoic acid 是一种活性维生素 A 代谢物和 RXR 的配体，有助于 VDR 信号传导并抑制循环维生素 D 的降解。