Uso de la diafonía entre el ácido achicórico, el ácido retinoico 13-cis (aerosolizado), la minociclina y la vitamina D como una potente terapia cuadrática para el tratamiento de pacientes con TB multirresistente y pacientes con TB multirresistente y COVID-19

Utilización de la diafonía entre el ácido achicorico, el ácido retinoico 13-cis (aerosolizado), la minociclina y la vitamina D como una potente terapia cuadrática para el tratamiento de pacientes con TB multirresistente y pacientes con TB multirresistente y COVID-19. Un estudio clínico de espada de doble filo

I)Parte de la Tuberculosis

La tuberculosis (TB) es una de las principales enfermedades infecciosas mortales a nivel mundial. Afectó a 10 millones y mató a 1,4 millones de personas solo en 2019. El impacto previsto de la pandemia de COVID-19 es de 190 000 muertes adicionales por TB en 2020, y se espera que en los próximos 5 años haya un aumento de hasta un 20 % en la carga mundial de morbilidad por TB, lo que subraya la necesidad crítica de nuevos Medicamentos seguros y efectivos contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Además, el control de la TB multirresistente (MDR-TB) presenta un gran desafío para la salud pública. El descubrimiento de nuevos fármacos podría requerir varios años sin garantía, pero la reutilización establecida puede ser útil para tratar pacientes con tuberculosis. Aquí demostramos que podemos utilizar la diafonía entre el ácido achicorico, el ácido 13-cis retinoico, la minociclina y la vitamina D como una nueva terapia cuadrática contra la tuberculosis. La tuberculosis resistente a los medicamentos representa una emergencia mundial que requiere nuevos medicamentos. Recientemente, se descubrió que la minociclina es muy potente en cepas de laboratorio de Mycobacterium TB, y 30 cepas clínicas sensibles a los medicamentos y multirresistentes/resistentes a los medicamentos fueron susceptibles a las dosis clínicamente alcanzables. Los perfiles de concentración pulmonar-tiempo de una dosis de minociclina equivalente en humanos de 7 mg/kg/día arrojaron tasas de muerte bacteriana comparables con los medicamentos antituberculosos de primera línea. Los bacilos extracelulares fueron destruidos directamente por la minociclina. La minociclina también destruyó los bacilos intracelulares indirectamente a través de la apoptosis impulsada por la granzima A. Además, la minociclina mostró un efecto antiinflamatorio dependiente de la dosis, lo que sugiere que puede proteger a los pacientes con tuberculosis contra la inmunopatología. Un estudio demostró que M. tuberculosis inducía la expresión de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), una enzima implicada en el catabolismo del triptófano, en macrófagos y en los pulmones de animales (ratones y macacos) con enfermedad activa. En un modelo de macaco de TB por inhalación, la supresión de la actividad de IDO redujo la carga bacteriana, la patología y los signos clínicos de la enfermedad de TB, lo que llevó a una mayor supervivencia del huésped. Esta mayor protección estuvo acompañada por una mayor proliferación de células T pulmonares, inducción de tejido linfoide asociado a bronquios inducibles y correlatos de destrucción bacteriana. Un estudio reciente mostró que la minociclina indujo una inhibición significativa de la expresión de IDO. Pero la inhibición de la expresión de IDO inducida por minociclina depende de los retinoides. Sin embargo, el tratamiento combinado con minociclina y retinol resultó en una disminución sorprendente y estadísticamente significativa de IDO. El cotratamiento con minociclina y retinol resultó nuevamente en una disminución de los niveles de TNF-α e IL-6. Un estudio mostró que la IL-6 inhibe la autofagia inducida por IFN-γ en macrófagos infectados con Mycobacterium (TB) H37Rv. Así como la neutralización de la IL-6 endógena por el anticuerpo anti-IL-6 mejora significativamente la destrucción de las bacterias intracelulares mediada por IFN-γ. Los efectos antiinflamatorios de la minociclina están mediados por la señalización RAR. Por lo tanto, se espera que el tratamiento combinado con minociclina y retinol inhiba eficazmente (TB) y su complicación inflamatoria. Afortunadamente, el ácido retinoico inhibe significativamente el crecimiento in vivo de M. tuberculosis y el desarrollo de tuberculosis. Además, el 13-Cis RA y el ácido chicorico (CA) mejoraron la expresión de la superficie celular de las moléculas HLA-DR y CD14 en los macrófagos U937 y previnieron el crecimiento de Mtb dentro de los macrófagos. Además, 13-cis RA y CA han aumentado significativamente la generación de NO en comparación con los macrófagos de control no tratados. Ambos fármacos tienen un efecto inhibidor significativo sobre el crecimiento de Mtb, pero el CA en la concentración más alta fue más potente que el 13-cis RA. Por lo tanto, usaremos ácido retinoico para inducir el efecto de la minociclina, así como su capacidad para inhibir la tuberculosis en combinación con CA. Los datos recientes mostraron que la vitamina D respalda las respuestas inmunitarias innatas a Mycobacterium TB y los niveles bajos de vitamina D se asociaron con un aumento de 5 veces. mayor riesgo de progresión a tuberculosis. La deficiencia de vitamina D se ha implicado durante mucho tiempo en la activación de (TB). La vitamina D sérica en pacientes con TB es más baja que en los controles sanos. Se ha descubierto que la vitamina D acelera la eliminación de las bacterias (TB) de los pulmones de las personas con TB multirresistente, según un estudio de 1850 pacientes. Se demostró que el receptor de vitamina D (VDR) debe formar un complejo heterodímero con el receptor de retinoides X (RXR) para regular la transcripción génica. El retinol juega un papel crucial en el desarrollo de los pulmones y en la señalización de la ruta de la vitamina D. El ácido 9-cis-retinoico, un metabolito activo de la vitamina A y el ligando de RXR, ayuda a la señalización de VDR y suprime la degradación de la vitamina D circulante.