Udnyttelse af krydstale mellem chikorinsyre, 13-Cis retinsyre (aerosoliseret), minocyclin og D-vitamin som en potent kvadratterapi til behandling af patienter med multiresistent tuberkulose og patient med både multiresistent tuberkulose og COVID-19

Brug af krydstale blandt chikorinsyre, 13-Cis retinsyre (aerosoliseret), minocyclin og D-vitamin som en potent kvadratterapi til behandling af patienter med multiresistent TB og patient med både multiresistent TB og COVID-19. Et tveægget sværd klinisk undersøgelse

I) En del af tuberkulose

Tuberkulose (TB) er en stor dræber af infektionssygdomme globalt. Det ramte 10 millioner og dræbte 1,4 millioner mennesker alene i 2019. Den forventede virkning af COVID-19-pandemien er yderligere 190.000 TB-dødsfald i 2020, og det forventes i de næste 5 år, at der vil være op til 20 % stigning i den globale TB-sygdomsbyrde, hvilket understreger det kritiske behov for nye sikre og effektive lægemidler mod Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Derudover udgør bekæmpelsen af ​​multiresistent TB (MDR-TB) en enorm folkesundhedsudfordring. Opdagelse af nye lægemidler kan kræve flere år uden nogen garanti, men genbrug etableret kan være nyttig til at behandle patienter med tuberkulose. Her demonstrerer vi, at vi kunne bruge krydstale mellem chikorinsyre, 13-cis retinsyre, minocyclin og D-vitamin som en ny kvadratterapi mod TB. Lægemiddelresistent tuberkulose repræsenterer en global nødsituation, der kræver nye lægemidler. For nylig viste det sig, at Minocyclin er meget potent i laboratoriestammer af Mycobacterium TB, og 30 lægemiddelfølsomme og multilægemiddel/ekstensivt lægemiddelresistente kliniske stammer var modtagelige for klinisk opnåelige doser. Lungekoncentrations-tidsprofilerne for en human-ækvivalent minocyclin-dosis på 7 mg/kg/dag gav bakteriedræbningsrater, der var sammenlignelige med første-line antituberkuloselægemidler. Ekstracellulære baciller blev ødelagt direkte af minocyclin. Minocyclin dræbte også intracellulære baciller indirekte gennem granzyme A-drevet apoptose. Desuden viste minocyclin dosisafhængig antiinflammatorisk effekt, hvilket tyder på, at det kan beskytte tuberkulosepatienter mod immunopatologi. En undersøgelse viste, at M. tuberculosis inducerede ekspressionen af ​​indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), et enzym involveret i tryptophankatabolisme, i makrofager og i lungerne hos dyr (mus og makak) med aktiv sygdom. I en makakmodel af inhalations-TB reducerede undertrykkelse af IDO-aktivitet bakteriel byrde, patologi og kliniske tegn på TB-sygdom, hvilket førte til øget værtsoverlevelse. Denne øgede beskyttelse blev ledsaget af øget lunge-T-celleproliferation, induktion af inducerbart bronchus-associeret lymfoidt væv og korrelater af bakteriel drab. En nylig undersøgelse viste, at Minocyclin-inducerede signifikant hæmning af IDO-ekspression. Men Minocyclin-induceret hæmning af IDO-ekspression er retinoid-afhængig. Den kombinerede behandling med minocyclin og retinol resulterede imidlertid i et slående, statistisk signifikant fald i IDO. Samtidig behandling med minocyclin og retinol resulterede igen i nedsatte TNF-a- og IL-6-niveauer. En undersøgelse viste, at IL-6 hæmmer IFN-y-induceret autofagi i Mycobacterium (TB) H37Rv-inficerede makrofager. Samt neutralisering af endogent IL-6 med anti-IL-6 antistof øger signifikant det IFN-y-medierede drab af de intracellulære bakterier. Minocyclins antiinflammatoriske virkninger medieres gennem RAR-signalering. Derfor forventes den kombinerede behandling med minocyclin og retinol effektivt at hæmme (TB) og dens inflammatoriske komplikation. Heldigvis hæmmer retinsyre signifikant in vivo væksten af ​​M. tuberculosis og udviklingen af ​​tuberkulose. Derudover øgede 13-Cis RA og cikoricsyre (CA) celleoverfladeekspressionen af ​​HLA-DR og CD14 molekyler på U937 makrofager og forhindrede væksten af ​​Mtb i makrofager. Desuden har 13-cis RA og CA øget NO-generering betydeligt sammenlignet med ubehandlede kontrolmakrofager. Begge lægemidler har en signifikant hæmmende virkning på Mtb-vækst, men CA ved den højeste koncentration var mere potent end 13-cis RA. Derfor vil vi bruge retinsyre til at inducere effekten af ​​Minocyclin såvel som dets evne til at hæmme tuberkulose i kombination med CA. Nylige data viste, at D-vitamin understøtter medfødte immunreaktioner på Mycobacterium TB, og lave D-vitaminniveauer var forbundet med en 5-fold øget risiko for progression til tuberkulose. Mangel på D-vitamin har længe været impliceret i aktivering af (TB). Serum D-vitamin hos TB-patienter er lavere end hos raske kontroller. D-vitamin har vist sig at fremskynde clearance af (TB) bakterier fra lungerne hos mennesker med multi-drug resistente TB, ifølge en undersøgelse af 1.850 patienter. Det blev vist, at vitamin D-receptor (VDR) skal danne et heterodimer kompleks med retinoid X-receptor (RXR) for at regulere gentranskription. Retinol spiller en afgørende rolle i lungeudviklingen og signalerer D-vitaminvejen. 9-cis-retinsyre, en aktiv vitamin A-metabolit og liganden af ​​RXR, hjælper VDR-signalering og undertrykker nedbrydningen af ​​cirkulerende D-vitamin.