Utilizzo della diafonia tra acido cicorico, acido retinoico 13-Cis (aerosol), minociclina e vitamina D come potente terapia quadrata per il trattamento di pazienti con tubercolosi multiresistente e pazienti con tubercolosi multiresistente e COVID-19

Utilizzo della diafonia tra acido cicorico, acido retinoico 13-Cis (aerosol), minociclina e vitamina D come potente terapia quadrata per il trattamento di pazienti con tubercolosi multiresistente e pazienti con tubercolosi multiresistente e COVID-19. Uno studio clinico con un'arma a doppio taglio

I) Parte della tubercolosi

La tubercolosi (TBC) è una delle principali malattie infettive killer a livello globale. Solo nel 2019 ha colpito 10 milioni di persone e ucciso 1,4 milioni di persone. L'impatto previsto della pandemia di COVID-19 è di ulteriori 190.000 decessi per TB nel 2020 e si prevede che nei prossimi 5 anni ci sarà un aumento fino al 20% del carico globale di TB, sottolineando la necessità critica di nuove farmaci sicuri ed efficaci contro il Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Inoltre, il controllo della tubercolosi multiresistente (MDR-TB) rappresenta un'enorme sfida per la salute pubblica. La scoperta di nuovi farmaci potrebbe richiedere diversi anni senza alcuna garanzia, ma il riutilizzo stabilito può essere utile per curare i pazienti affetti da tubercolosi. Qui dimostriamo che potremmo utilizzare il crosstalk tra acido cicorico, acido retinoico 13-Cis, minociclina e vitamina D come una nuova terapia quadrata contro la tubercolosi TB. La tubercolosi resistente ai farmaci rappresenta un'emergenza globale, che richiede nuovi farmaci. Recentemente la minociclina è risultata molto potente nei ceppi di laboratorio di Mycobacterium TB e 30 ceppi clinici sensibili ai farmaci e multifarmaco/ampiamente resistenti ai farmaci erano suscettibili a dosaggi clinicamente raggiungibili. I profili di concentrazione polmonare nel tempo di un dosaggio di minociclina di 7 mg/kg/giorno equivalente all'uomo hanno prodotto tassi di uccisione batterica paragonabili ai farmaci antitubercolari di prima linea. I bacilli extracellulari sono stati distrutti direttamente dalla minociclina. La minociclina ha anche ucciso i bacilli intracellulari indirettamente attraverso l'apoptosi guidata dal granzima A. Inoltre, la minociclina ha mostrato un effetto antinfiammatorio dose-dipendente, suggerendo che potrebbe proteggere i pazienti affetti da tubercolosi dall'immunopatologia. Uno studio ha dimostrato che M. tuberculosis ha indotto l'espressione dell'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), un enzima coinvolto nel catabolismo del triptofano, nei macrofagi e nei polmoni di animali (topi e macachi) con malattia attiva. In un modello macaco di tubercolosi da inalazione, la soppressione dell'attività IDO ha ridotto la carica batterica, la patologia e i segni clinici della malattia tubercolare, portando a una maggiore sopravvivenza dell'ospite. Questa maggiore protezione è stata accompagnata da un aumento della proliferazione delle cellule T polmonari, dall'induzione del tessuto linfoide associato al bronco inducibile e dai correlati dell'uccisione batterica . Uno studio recente ha dimostrato che la minociclina ha indotto una significativa inibizione dell'espressione di IDO. Ma l'inibizione dell'espressione di IDO indotta dalla minociclina è dipendente dai retinoidi. Il trattamento combinato con minociclina e retinolo, tuttavia, ha determinato una diminuzione notevole e statisticamente significativa dell'IDO. Il co-trattamento con minociclina e retinolo ha nuovamente portato a livelli ridotti di TNF-α e IL-6. Uno studio ha dimostrato che IL-6 inibisce l'autofagia indotta da IFN-γ nei macrofagi infetti da Mycobacterium (TB) H37Rv. Così come la neutralizzazione dell'IL-6 endogeno da parte dell'anticorpo anti-IL-6 migliora significativamente l'uccisione mediata da IFN-γ dei batteri intracellulari. Gli effetti antinfiammatori della minociclina sono mediati dalla segnalazione RAR. Pertanto, si prevede che il trattamento combinato con minociclina e retinolo inibisca efficacemente (TB) e la sua complicazione infiammatoria. Fortunatamente, l'acido retinoico inibisce significativamente la crescita in vivo di M. tuberculosis e lo sviluppo della tubercolosi. Inoltre, 13-Cis RA e acido cicorico ( CA ) hanno potenziato l'espressione sulla superficie cellulare delle molecole HLA-DR e CD14 sui macrofagi U937 e hanno impedito la crescita di Mtb all'interno dei macrofagi. Inoltre, 13-cis RA e CA hanno aumentato significativamente la generazione di NO rispetto ai macrofagi di controllo non trattati. Entrambi i farmaci hanno un significativo effetto inibitorio sulla crescita di Mtb, ma il CA alla massima concentrazione era più potente del RA 13-cis. Pertanto utilizzeremo l'acido retinoico per indurre l'effetto della minociclina e la sua capacità di inibire la tubercolosi in combinazione con CA. Dati recenti hanno mostrato che la vitamina D supporta le risposte immunitarie innate al Mycobacterium TB e bassi livelli di vitamina D sono stati associati a un aumento di 5 volte aumentato rischio di progressione verso la tubercolosi. La carenza di vitamina D è stata a lungo implicata nell'attivazione di (TB). La vitamina D sierica nei pazienti affetti da tubercolosi è inferiore a quella dei controlli sani. La vitamina D è stata trovata per accelerare l'eliminazione dei batteri (TB) dai polmoni delle persone con tubercolosi multi-farmaco resistente, secondo uno studio di 1.850 pazienti. È stato dimostrato che il recettore della vitamina D (VDR) deve formare un complesso eterodimero con il recettore del retinoide X (RXR) per regolare la trascrizione genica. Il retinolo svolge un ruolo cruciale nello sviluppo polmonare e nella segnalazione del percorso della vitamina D. L'acido 9-cis-retinoico, un metabolita attivo della vitamina A e ligando di RXR, assiste la segnalazione VDR e sopprime la degradazione della vitamina D circolante.