Toripalimab associé à l'anlotinib dans le mélanome malin acral localement avancé ou métastatique non résécable

Critère d'intégration:

1,18 et 75 ans ; Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ; Espérance de vie ≥ 3 mois.

2. Mélanome malin acral localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement.

3.Au moins une lésion mesurable, telle que définie par RECIST v1.1, qui n'a pas été irradiée. De nouvelles lésions qui se sont développées dans un champ précédemment irradié peuvent être utilisées comme sites de maladie mesurable en supposant que tous les autres critères sont remplis.

4. Fournir un échantillon de tumeur obtenu par biopsie ou un échantillon chirurgical dans les 2 ans 5.Aucun traitement systémique antérieur ou a reçu au moins un traitement de première ligne mais est apparu en progression ou intolérance

6. Les principaux organes fonctionnent normalement. Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique et rénale documentée dans les 4 semaines précédant le traitement, documentée par : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5*10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 90 g/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'inscription) créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; transaminase aspartique (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN , sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas AST et ALT ≤ 5,0 x LSN ;INR, aPTT, PT≤ 1,5 x LSN ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 %. créatinine sérique ≤1╳LSN，clairance de la créatinine >50 umol/L；protéine urinaire <2+ par bandelette urinaire. Si la jauge est ≥2+, une collecte d'urine sur 24 heures peut être effectuée et la patiente ne peut entrer que si la protéine urinaire est <2 g par 24 heures. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. jours avant la randomisation. Les femmes en âge de procréer sont définies comme ayant été ménopausées pendant au moins 1 an, ou ayant subi une stérilisation ou une hystérectomie. Les sujets masculins ou féminins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 1 an dernière dose de l'étude avec un taux d'échec annuel inférieur à 1 % (comme les dispositifs intra-utérins, les contraceptifs ou les préservatifs).

7. Consentement éclairé écrit et volontaire. 8. Aucune preuve d'hypertension préexistante non contrôlée, documentée par 2 lectures de pression artérielle de base prises à au moins 1 heure d'intervalle. Les lectures de pression artérielle systolique de base doivent être ≤ 140 et les lectures de pression artérielle diastolique de base doivent être ≤ 90. Les patients dont l'hypertension est contrôlée par des traitements antihypertenseurs sont éligibles

Critère d'exclusion:

1. Aucune composante de cette étude n'a été tolérée dans le passé.
2. Participation à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines
3. Hypersensibilité à l'Abm monoclonal humanisé recombinant anti-PD-1 ou à ses composants.
4. A reçu une chimiothérapie, une chirurgie, une radiothérapie, le dernier traitement depuis la première dose depuis moins de 4 semaines, ou des médicaments oraux ciblés depuis moins de 5 demi-vies, ou des médicaments oraux fluorouracile pyridine depuis moins de 14 jours, de la mitomycine C et de la nitrosourée depuis moins de 6 semaines.
5. Un traitement antérieur avec un TKI cible du VEGFR comprenait l'anlotinib ou un anti-mort cellulaire programmée (PD)-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-facteur de nécrose tumorale CD137 ou un anti-cytotoxique associé aux lymphocytes T anticorps antigen-4 (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle. Traitement antérieur avec des agents anti-angiogenèse, y compris la thalidomide, ou des inhibiteurs du facteur de croissance épidermoïde (EGF), du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ou des récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF).
6. Toute autre forme de thérapie antitumorale systémique ou locale est prévue pendant la durée de l'étude.
7. Un traitement immunosuppresseur avec des agents immunosuppresseurs ou des hormones systémiques ou locales résorbables (dosage > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones thérapeutiques) est nécessaire à des fins d'immunosuppression et est toujours utilisé pendant 2 semaines après la première administration.
8. A diagnostiqué et/ou traité une tumeur maligne supplémentaire dans les 5 ans précédant la randomisation. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire guéri de la peau et le carcinome in situ du col de l'utérus.

9. A des métastases cérébrales et une méningite cancéreuse lors du dépistage . Maladie auto-immune active (comme les suivantes, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, entérite, vascularite, néphrite. Les sujets asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour une intervention médicale n'ont pas été inclus) nécessitant un traitement systémique (comme l'utilisation de médicaments palliatifs, de corticostéroïdes ou immunosuppresseurs） survenu dans les 2 ans précédant l'administration initiale.

   Fonction de coagulation anormale (INR > 1,5 ou PT > 1,2 uln ou PTT > 1,2 ULN), tendance aux saignements ou traitement thrombolytique ou anticoagulant ; traités avec des anticoagulants ou des antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine, l'héparine ou des médicaments similaires ;

10. A des saignements ou événements hémorragiques ≥ grade 3 ou avec des plaies non cicatrisées, des ulcérations ou des fractures dans les 4 semaines précédant la première administration.
11. A reçu un traitement chirurgical majeur ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédents
12. Sujets avec un mauvais contrôle de la pression artérielle (systolique ≥ 150 mmHg ou diastolique ≥ 100 mmHg)
13. A de multiples facteurs affectant les médicaments oraux ou les syndromes de malabsorption.
14. A un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes.
15. Un trouble médical grave non contrôlé ou une infection active qui nuirait à leur capacité à recevoir le traitement de l'étude. cirrhose du foie, hépatite active * ; * hépatite active (référence de l'hépatite B : HBsAg positif et la valeur du test ADN du VHB dépasse la valeur normaleRéférence de l'hépatite C : anticorps du VHC positif et la valeur de détection du titre du virus du VHC dépasse la limite supérieure de la valeur normale. Infecté par le VIH .
16. A vacciné avec des vaccins ou des vaccins atténués dans les 4 semaines précédant la première dose. A reçu le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G -CSF) ， ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) dans les 2 semaines précédant la première dose
17. Sujets ayant des antécédents d'abus de substances psychotropes et incapables de s'en débarrasser ou souffrant de troubles mentaux
18. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
19. Selon le jugement des chercheurs, il existe d'autres facteurs qui peuvent conduire à l'arrêt de l'étude. Par exemple, d'autres maladies graves dont les troubles mentaux doivent être traitées ensemble, des anomalies de laboratoire graves, accompagnées de facteurs familiaux ou sociaux, qui affecteront la sécurité des sujets, ou la collecte de données et d'échantillons.