Toripalimabe combinado com anlotinibe em melanoma maligno acral metastático ou localmente avançado irressecável

Critério de inclusão:

1,18 e 75 anos; Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; Expectativa de vida ≥ 3 meses.

2.Melanoma maligno acral metastático ou localmente avançado irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente.

3.Pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1, que não foi irradiada. Novas lesões que se desenvolveram em um campo previamente irradiado podem ser usadas como locais de doença mensurável, desde que todos os outros critérios sejam atendidos.

4. Fornecer amostra tumoral obtida por biópsia ou amostra cirúrgica dentro de 2 anos 5. Sem terapia sistêmica prévia ou recebeu pelo menos tratamento de primeira linha, mas apareceu progressão da doença ou intolerância.

6. A função dos órgãos principais é normal. Função adequada da medula óssea, hepática e renal documentada dentro de 4 semanas antes do tratamento conforme documentado por: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5*10^9/L; plaquetas ≥ 100 x 10^9/ L; hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da inscrição) creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN，bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN); transaminase aspártica (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN , a menos que haja metástases hepáticas, caso em que AST e ALT ≤5,0 x LSN;INR, aPTT, PT≤1,5 x LSN; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%. creatinina sérica ≤1╳ULN，depuração de creatinina >50 umol/L；proteína urinária <2+ por tira reagente de urina. Se a vareta for ≥2+, então uma coleta de urina de 24 horas pode ser feita e o paciente pode entrar somente se a proteína urinária for <2 g por 24 horas; dias antes da randomização. As mulheres em idade fértil são definidas como pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano ou submetidas a esterilização ou histerectomia. Indivíduos do sexo masculino ou feminino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 1 ano após o última dose do estudo com uma taxa de falha anual inferior a 1% (como dispositivos intrauterinos, contraceptivos ou preservativos).

7.Consentimento informado por escrito e voluntário. 8. Nenhuma evidência de hipertensão descontrolada preexistente, conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial de linha de base feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da pressão arterial sistólica devem ser ≤140 e as leituras basais da pressão arterial diastólica devem ser ≤90. Pacientes cuja hipertensão é controlada por terapias anti-hipertensivas são elegíveis

Critério de exclusão:

1. Nenhum componente deste estudo foi tolerado no passado.
2. Participou de outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas
3. Hipersensibilidade ao Abm monoclonal anti-PD-1 humanizado recombinante ou seus componentes.
4. Recebeu quimioterapia, cirurgia, radioterapia, o último tratamento desde a primeira dose em menos de 4 semanas, ou drogas orais direcionadas por menos de 5 meias-vidas, ou drogas orais de piridina fluorouracila por menos de 14 dias, mitomicina C e nitrosouréia por menos de 6 semanas.
5. A terapia anterior com VEGFR-alvo TKI incluiu anlotinibe ou um anti-morte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-fator de necrose tumoral CD137 ou anti-linfócito T citotóxico associado anticorpo do antígeno-4 (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação. Tratamento prévio com agentes antiangiogênicos, incluindo talidomida, ou inibidores do fator de crescimento epidermoide (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou receptores de fatores de crescimento de fibroblastos (FGF).
6. Qualquer outra forma de terapia antitumoral sistêmica ou local é planejada para a duração do estudo.
7. A terapia imunossupressora com agentes imunossupressores ou hormônios sistêmicos ou locais absorvíveis (dosagem > 10 mg/dia de prednisona ou outros hormônios terapêuticos) é necessária para fins de imunossupressão, e continua em uso por 2 semanas após a primeira administração.
8. Diagnosticou e/ou tratou malignidade adicional dentro de 5 anos antes da randomização. As exceções incluem carcinoma basocelular curado da pele e carcinoma in situ do colo do útero.

9. Tem metástase cerebral e meningite cancerosa durante a triagem. Doença autoimune ativa（Tal como o seguinte, mas não limitado a: hepatite autoimune pneumonia intersticial enterite vasculite, nefrite。Indivíduos com asma que requerem broncodilatadores para intervenção médica não foram incluídos） requerendo tratamento sistêmico（Como o uso de medicamentos paliativos, corticosteróides ou imunossupressores) ocorreu dentro de 2 anos antes da administração inicial.

   Função de coagulação anormal (INR > 1,5 ou PT > 1,2uln ou PTT > 1,2 LSN), tendência a sangramento ou em terapia trombolítica ou anticoagulante; tratados com anticoagulantes ou antagonistas da vitamina K, como varfarina, heparina ou drogas similares;

10. Tem qualquer sangramento ou eventos hemorrágicos ≥ grau 3 ou com feridas não cicatrizadas, ulcerativas ou fraturas dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
11. Recebeu tratamento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias aleatórios antes
12. Sujeitos com mau controle da pressão arterial (sistólica ≥ 150 mmHg ou diastólica ≥ 100 mmHg)
13. Tem múltiplos fatores que afetam a medicação oral ou síndromes de má absorção.
14. Tem derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes.
15. Um distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudicaria sua capacidade de receber o tratamento do estudo. cirrose hepática,hepatite ativa*;*hepatite ativa(Referência para Hepatite B: HBsAg positivo e valor do teste HBV DNA excede o valor normalReferência para Hepatite C: anticorpo HCV positivo e valor de detecção do título do vírus HCV excede o limite superior do valor normal.Infectado pelo HIV .
16. Vacinou com vacinas ou vacinas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Recebeu fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)，ou fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) dentro de 2 semanas antes da primeira dose
17. Sujeitos com histórico de abuso de substâncias psicotrópicas e incapacidade de se livrar delas ou com transtorno mental
18. Mulheres grávidas ou amamentando.
19. Segundo o julgamento dos pesquisadores, existem outros fatores que podem levar ao encerramento do estudo. Por exemplo, outras doenças graves, incluindo transtornos mentais, precisam ser tratadas em conjunto, anormalidades laboratoriais graves, acompanhadas de fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança dos sujeitos ou a coleta de dados e amostras.