Toripalimab v kombinaci s anlotinibem u neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického akrálního maligního melanomu

Kritéria pro zařazení:

1,18 a 75 let; skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1; Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

2.Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastazující akrální maligní melanom.

3. Alespoň jedna měřitelná léze, jak je definována v RECIST v1.1, která nebyla ozářena. Nové léze, které se vyvinuly v dříve ozářeném poli, mohou být použity jako místa měřitelného onemocnění za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria.

4. Poskytnutí vzorku nádoru získaného biopsií nebo chirurgickým vzorkem během 2 let. 5. Žádná předchozí systémová léčba nebo byla podána alespoň léčba první volby, ale objevila se progrese onemocnění nebo intolerance.

6. Hlavní orgány fungují normálně. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin dokumentovaná během 4 týdnů před léčbou, jak je dokumentováno: absolutním počtem neutrofilů ≥ 1,5*10^9/l; krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; hemoglobin ≥ 90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů před zařazením) sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN，celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); asparagová transamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou jaterní metastázy, v takovém případě AST a ALT ≤ 5,0 x ULN;INR, aPTT, PT≤1,5 x ULN; ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %. sérový kreatinin ≤1╳ULN，clearance kreatininu >50 umol/l；protein v moči <2+ močovou tyčinkou. Pokud je měrka ≥2+, lze provést 24hodinový sběr moči a pacient může vstoupit pouze v případě, že protein v moči je <2 g za 24 hodin；Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7. dní před randomizací. Ženy v nefertilním věku jsou definovány jako ženy po menopauze alespoň 1 rok nebo po sterilizaci nebo hysterektomii. Mužské nebo ženské subjekty by měly souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 1 roku po poslední dávka studie s roční mírou selhání nižší než 1 % (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy).

7. Písemný a dobrovolný informovaný souhlas. 8. Žádné známky preexistující nekontrolované hypertenze, jak je dokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny. Základní hodnoty systolického krevního tlaku musí být ≤140 a základní hodnoty diastolického krevního tlaku musí být ≤90. Vhodné jsou pacienti, jejichž hypertenze je kontrolována antihypertenzní terapií

Kritéria vyloučení:

1. Žádná složka této studie nebyla v minulosti tolerována.
2. Během 4 týdnů se účastnil dalších klinických studií
3. Hypersenzitivita na rekombinantní humanizovanou anti-PD-1 monoklonální Abm nebo její složky.
4. podstoupil chemoterapii, operaci, radioterapii, poslední léčbu od první dávky kratší než 4 týdny nebo perorální cílené léky po dobu kratší než 5 poločasů nebo perorální léky s fluorouracilem pyridinem po dobu kratší než 14 dní, mitomycin C a nitrosomočovinu po dobu kratší než 6 týdnů.
5. Předchozí léčba cílovou TKI VEGFR zahrnovala anlotinib nebo anti-programovanou buněčnou smrt (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, protinádorový nekrotizující faktor CD137 nebo anticytotoxické T-lymfocyty protilátka proti antigenu-4 (CTLA-4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů. Předchozí léčba antiangiogenními činidly včetně thalidomidu nebo inhibitorů receptorů epidermoidního růstového faktoru (EGF), destičkového růstového faktoru (PDGF) nebo fibroblastových růstových faktorů (FGF).
6. Po dobu trvání studie je plánována jakákoli jiná forma systémové nebo lokální protinádorové terapie.
7. Pro účely imunosuprese je nutná imunosupresivní terapie imunosupresivy nebo systémovými nebo vstřebatelnými lokálními hormony (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů), která se používá ještě 2 týdny po prvním podání.
8. Během 5 let před randomizací diagnostikoval a/nebo léčil další malignitu. Výjimkou je vyléčený bazaliom kůže a karcinom in situ děložního čípku.

9. Má mozkové metastázy a rakovinnou meningitidu během screeningu. Aktivní autoimunitní onemocnění（Jako následující mimo jiné: autoimunitní hepatitida intersticiální pneumonie enteritida vaskulitida, nefritida. Nebyli zahrnuti jedinci s astmatem vyžadující bronchodilatanci k lékařskému zákroku） vyžadující systémovou léčbu（Jako použití paliativních léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) se objevily během 2 let před prvním podáním.

   Abnormální koagulační funkce (INR > 1,5 nebo PT > 1,2 uln nebo PTT > 1,2 ULN), tendence ke krvácení nebo trombolytická nebo antikoagulační léčba; léčeni antikoagulancii nebo antagonisty vitaminu K, jako je warfarin, heparin nebo podobná léčiva;

10. Má jakékoli krvácení nebo krvácivé příhody ≥ 3. stupně nebo s nezhojenými ranami, ulcerózními nebo zlomeninami během 4 týdnů před prvním podáním.
11. Během náhodných 28 dnů předtím podstoupil závažnou chirurgickou léčbu nebo významné traumatické poranění
12. Subjekty se špatnou kontrolou krevního tlaku (systolický ≥ 150 mmHg nebo diastolický ≥ 100 mmHg)
13. Má více faktorů ovlivňujících perorální medikaci nebo malabsorpční syndromy.
14. Má nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy.
15. Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila jejich schopnost přijímat studijní léčbu. jaterní cirhóza,aktivní hepatitida*;*aktivní hepatitida (referenční hepatitida B: HBsAg pozitivní a hodnota HBV DNA testu překračuje normální hodnotu Referenční hodnota pro hepatitidu C: pozitivní protilátky proti HCV a hodnota titru viru HCV překračuje horní hranici normální hodnoty. Infikovaný HIV .
16. Byl očkován vakcínami nebo atenuovanými vakcínami během 4 týdnů před první dávkou. Dostal faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) během 2 týdnů před první dávkou
17. Osoby s anamnézou zneužívání psychotropních látek a neschopné se jich zbavit nebo s duševní poruchou
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
19. Podle úsudku vědců existují další faktory, které mohou vést k ukončení studie. Například je třeba společně léčit další závažná onemocnění včetně duševních poruch, závažné laboratorní odchylky doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost subjektů, nebo sběr dat a vzorků.