Комбинация торипалимаба с анлотинибом при нерезектабельной местно-распространенной или метастатической акральной злокачественной меланоме

Критерии включения:

1,18 и 75 лет; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценивает статус работы 0 или 1; Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

2. Гистологически или цитологически подтвержденная нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая акральная злокачественная меланома.

3. По крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST v1.1, которое не подвергалось облучению. Новые поражения, которые развились в ранее облученном поле, могут быть использованы в качестве очагов измеримого заболевания при условии соблюдения всех других критериев.

4. Предоставление образца опухоли, полученного путем биопсии или операционного образца, в течение 2 лет. 5. Отсутствие предшествующей системной терапии или лечение по крайней мере первой линии, но выявлено прогрессирование заболевания или непереносимость.

6. Основные органы функционируют нормально. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, подтвержденная в течение 4 недель до лечения, подтверждается: абсолютным числом нейтрофилов ≥ 1,5*10^9/л; тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней до включения в исследование) креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); аспарагиновая трансаминаза (АСТ) и аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае АСТ и АЛТ ≤ 5,0 х ВГН; МНО, аЧТВ, ПВ ≤ 1,5 х ВГН; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%. креатинин сыворотки ≤1╳ВГН, клиренс креатинина >50 мкмоль/л, белок в моче <2+ по тесту мочи. Если показатель ≥2+, то можно провести 24-часовой сбор мочи, и пациентка может войти, только если белок в моче <2 г за 24 часа；Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или мочи в течение 7 дней до рандомизации. Женщины недетородного возраста определяются как находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 1 года или перенесшие стерилизацию или гистерэктомию. Субъекты мужского или женского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 1 года после нее. последняя доза исследования с годовой частотой неудач менее 1% (например, внутриматочные средства, противозачаточные средства или презервативы).

7.Письменное и добровольное информированное согласие. 8. Нет признаков существовавшей ранее неконтролируемой гипертензии, подтвержденной двумя исходными показаниями артериального давления, снятыми с интервалом не менее 1 часа. Базовые показатели систолического артериального давления должны быть ≤140, а базовые показатели диастолического артериального давления должны быть ≤90. Пациенты, гипертензия которых контролируется антигипертензивной терапией, имеют право на участие.

Критерий исключения:

1. Любой компонент этого исследования не допускался в прошлом.
2. Участвовал в других клинических исследованиях в течение 4 недель
3. Повышенная чувствительность к рекомбинантному гуманизированному моноклональному антителу против PD-1 или его компонентам.
4. Получал химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, последнее лечение от первой дозы менее 4 недель, или пероральные таргетные препараты менее 5 периодов полувыведения, или пероральные фторурацилпиридиновые препараты менее 14 дней, митомицин С и нитрозомочевину менее 6 недель.
5. Предыдущая терапия ИТК, нацеленными на VEGFR, включала анлотиниб или препараты против программируемой гибели клеток (PD)-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-фактор некроза опухоли CD137 или антицитотоксические Т-лимфоцитарно-ассоциированные препараты. антитело к антигену-4 (CTLA-4) или любое другое антитело или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек. Предшествующее лечение антиангиогенными агентами, включая талидомид, или ингибиторами рецепторов эпидермоидного фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) или факторов роста фибробластов (FGF).
6. Любая другая форма системной или местной противоопухолевой терапии планируется на время исследования.
7. Иммуносупрессивная терапия иммунодепрессантами или системными или абсорбируемыми местными гормонами (дозировка > 10 мг/день преднизолона или других терапевтических гормонов) необходима с целью иммуносупрессии и все еще используется в течение 2 недель после первого введения.
8. Диагностировал и/или лечил дополнительное злокачественное новообразование в течение 5 лет до рандомизации. Исключения составляют излеченный базально-клеточный рак кожи и рак шейки матки in situ.

9. Имеются метастазы в головной мозг и раковый менингит во время скрининга. Активное аутоиммунное заболевание (например, следующие, но не ограничиваясь ими: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, энтерит, васкулит, нефрит). Субъекты с астмой, которым требуются бронходилататоры для медицинского вмешательства, не были включены) Требующее системного лечения (например, использование паллиативных препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессанты） произошли в течение 2 лет до первоначального введения.

   Нарушение свертывающей функции (МНО > 1,5 или ПВ > 1,2 мкм или АЧТВ > 1,2 ВГН), склонность к кровотечениям или проведение тромболитической или антикоагулянтной терапии; лечение антикоагулянтами или антагонистами витамина К, такими как варфарин, гепарин или аналогичные препараты;

10. Имеются кровотечения или кровотечения ≥ 3 степени или незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до первого введения.
11. Получил серьезную хирургическую помощь или серьезную травму в течение Random за 28 дней до
12. Субъекты с плохим контролем артериального давления (систолическое ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое ≥100 мм рт.ст.)
13. Имеет несколько факторов, влияющих на прием пероральных препаратов или синдромы мальабсорбции.
14. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторных дренирующих процедур.
15. Серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на их способность получать исследуемое лечение. цирроз печени, активный гепатит *; * активный гепатит (эталонный гепатит B: HBsAg положительный, и значение теста ДНК HBV превышает нормальное значение. Эталонный гепатит C: положительный результат на антитела к HCV, и значение обнаружения вируса HCV превышает верхний предел нормального значения. .
16. Был вакцинирован вакцинами или аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до первой дозы. Получал гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) в течение 2 недель до первой дозы
17. Субъекты со злоупотреблением психотропными веществами в анамнезе и неспособными избавиться от него или с психическими расстройствами
18. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
19. По мнению исследователей, есть и другие факторы, которые могут привести к прекращению исследования. Например, другие серьезные заболевания, включая психические расстройства, необходимо лечить вместе, серьезные отклонения лабораторных показателей, сопровождаемые семейными или социальными факторами, которые будут влиять на безопасность субъектов, или на сбор данных и образцов.