Toripalimab kombiniert mit Anlotinib bei nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem akralem malignen Melanom

Einschlusskriterien:

1,18 und 75 Jahre; Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1; Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes akrales malignes Melanom.

3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1, die nicht bestrahlt wurde. Neue Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Feld entwickelt haben, können als Orte messbarer Krankheit verwendet werden, sofern alle anderen Kriterien erfüllt sind.

4. Bereitstellung einer Tumorprobe, die innerhalb von 2 Jahren durch Biopsie oder chirurgische Probe entnommen wurde. 5. Keine vorherige systemische Therapie oder zumindest eine Erstlinienbehandlung erhalten, es zeigte sich jedoch ein Fortschreiten der Krankheit oder eine Unverträglichkeit.

6. Die Hauptorgane funktionieren normal. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung, dokumentiert durch: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5*10^9/l; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Asparagin-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall AST und ALT ≤ 5,0 x ULN; INR, aPTT, PT ≤ 1,5 x ULN; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %. Serumkreatinin ≤1╳ULN, Kreatinin-Clearance >50 umol/L, Urinprotein <2+ laut Urinmessstab. Wenn der Teststreifen ≥2+ ist, kann eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und der Patient darf nur eintreten, wenn das Urinprotein <2 g pro 24 Stunden beträgt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Jahren ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen Tage vor der Randomisierung. Als Frauen im nicht gebärfähigen Alter gelten Frauen, die seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind oder sich einer Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben. Männliche oder weibliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis ein Jahr danach letzte Studiendosis mit einer jährlichen Ausfallrate von weniger als 1 % (z. B. Intrauterinpessare, Verhütungsmittel oder Kondome).

7. Schriftliche und freiwillige Einwilligung nach Aufklärung. 8.Kein Hinweis auf eine vorbestehende unkontrollierte Hypertonie, dokumentiert durch 2 Grundblutdruckmessungen im Abstand von mindestens 1 Stunde. Der Ausgangswert des systolischen Blutdrucks muss ≤ 140 und der Ausgangswert des diastolischen Blutdrucks muss ≤ 90 sein. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, deren Bluthochdruck durch blutdrucksenkende Therapien kontrolliert wird

Ausschlusskriterien:

1. Irgendein Bestandteil dieser Studie wurde in der Vergangenheit nicht toleriert.
2. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen
3. Überempfindlichkeit gegen rekombinantes humanisiertes monoklonales Anti-PD-1-Abm oder seine Bestandteile.
4. Hat eine Chemotherapie, eine Operation, eine Strahlentherapie, die letzte Behandlung mit der ersten Dosis vor weniger als 4 Wochen oder orale zielgerichtete Medikamente für weniger als 5 Halbwertszeiten oder orale Fluorouracilpyridin-Medikamente für weniger als 14 Tage, Mitomycin C und Nitrosoharnstoff für weniger als 14 Tage erhalten 6 Wochen.
5. Die vorherige Therapie mit VEGFR-Ziel-TKI umfasste Anlotinib oder einen Anti-Programmierten Zelltod (PD)-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor CD137 oder einen Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Wirkstoff Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt. Vorherige Behandlung mit Anti-Angiogenese-Mitteln, einschließlich Thalidomid, oder Inhibitoren der Rezeptoren des Epidermoid-Wachstumsfaktors (EGF), des vom Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGF) oder des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF).
6. Für die Dauer der Studie ist jede andere Form der systemischen oder lokalen Antitumortherapie geplant.
7. Zur Immunsuppression ist eine immunsuppressive Therapie mit Immunsuppressiva oder systemischen oder resorbierbaren lokalen Hormonen (Dosierung > 10 mg/Tag Prednison oder andere therapeutische Hormone) erforderlich und wird noch 2 Wochen nach der ersten Gabe angewendet.
8. Hat innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung weitere bösartige Erkrankungen diagnostiziert und/oder behandelt. Ausnahmen umfassen geheiltes Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.

9. Hat während des Screenings Hirnmetastasen und eine kanzeröse Meningitis. Aktive Autoimmunerkrankung (z. B. die folgenden, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Enteritis, Vaskulitis, Nephritis). Patienten mit Asthma, die Bronchodilatatoren für medizinische Eingriffe benötigten, wurden nicht berücksichtigt.) die eine systemische Behandlung (z. B. die Verwendung von Palliativmedikamenten, Kortikosteroiden usw.) erforderten Immunsuppressiva) traten innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung auf.

   Abnormale Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 oder PT > 1,2 uln oder PTT > 1,2 ULN), Blutungsneigung oder thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie; mit Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin, Heparin oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt werden;

10. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ Grad 3 oder mit nicht verheilten Wunden, Geschwüren oder Frakturen stattgefunden.
11. Hat innerhalb der letzten 28 Tage zuvor eine größere chirurgische Behandlung oder eine schwere traumatische Verletzung erhalten
12. Personen mit schlechter Blutdruckkontrolle (systolisch ≥ 150 mmHg oder diastolisch ≥ 100 mmHg)
13. Hat mehrere Faktoren, die orale Medikamente oder Malabsorptionssyndrome beeinflussen.
14. Hat einen unkontrollierbaren Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.
15. Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder eine aktive Infektion, die ihre Fähigkeit, die Studienbehandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde. Leberzirrhose,aktive Hepatitis*;*aktive Hepatitis(Hepatitis-B-Referenz: HBsAg-positiv und HBV-DNA-Testwert übersteigt den NormalwertHepatitis-C-Referenz: HCV-Antikörper positiv und HCV-Virustiter-Nachweiswert übersteigt die Obergrenze des Normalwerts.HIV-infiziert .
16. Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mit Impfstoffen oder abgeschwächten Impfstoffen geimpft. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder einen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) erhalten
17. Personen, die in der Vergangenheit psychotrope Substanzen missbraucht haben und nicht in der Lage sind, diese loszuwerden, oder die an einer psychischen Störung leiden
18. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
19. Nach Einschätzung der Forscher gibt es noch weitere Faktoren, die zum Abbruch der Studie führen können. Beispielsweise müssen andere schwerwiegende Krankheiten, einschließlich psychischer Störungen, gemeinsam behandelt werden, schwerwiegende Laboranomalien, begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen, oder die Sammlung von Daten und Proben.