Toripalimab combinado con anlotinib en melanoma maligno acral metastásico o localmente avanzado irresecable

Criterios de inclusión:

1,18 y 75 años; puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1; Esperanza de vida ≥ 3 meses.

2. Melanoma maligno acral metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente.

3. Al menos una lesión medible, según la definición de RECIST v1.1, que no haya sido irradiada. Las lesiones nuevas que se han desarrollado en un campo previamente irradiado pueden usarse como sitios de enfermedad medible, suponiendo que se cumplan todos los demás criterios.

4. Proporcionar muestra tumoral obtenida por biopsia o muestra quirúrgica dentro de los 2 años 5. No haber recibido tratamiento sistémico previo o haber recibido al menos tratamiento de primera línea pero apareció progresión de la enfermedad o intolerancia.

6. La función de los órganos principales es normal. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de las 4 semanas previas al tratamiento según lo documentado por: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5*10^9/L; plaquetas ≥ 100 x 10^9/ L; hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la inscripción) creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); transaminasa aspártica (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas en cuyo caso AST y ALT ≤5,0 x ULN;INR, aPTT, PT≤1,5 x ULN; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%. creatinina sérica ≤1 ╳LSN, aclaramiento de creatinina >50 umol/L; proteína urinaria <2+ por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es ≥2+, se puede realizar una recolección de orina de 24 horas y el paciente puede ingresar solo si la proteína urinaria es <2 g por 24 horas; días antes de la aleatorización. Las mujeres en edad no fértil se definen como las que han sido posmenopáusicas durante al menos 1 año o se han sometido a esterilización o histerectomía. Los sujetos masculinos o femeninos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 1 año después de la última dosis del estudio con una tasa de falla anual de menos del 1% (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o condones) .

7.Consentimiento informado por escrito y voluntario. 8. No hay evidencia de hipertensión no controlada preexistente según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas de presión arterial sistólica de referencia deben ser ≤140 y las lecturas de presión arterial diastólica de referencia deben ser ≤90. Los pacientes cuya hipertensión está controlada por terapias antihipertensivas son elegibles

Criterio de exclusión:

1. Cualquier componente de este estudio no fue tolerado en el pasado.
2. Participó en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas.
3. Hipersensibilidad a Abm monoclonal recombinante humanizado anti-PD-1 o a sus componentes.
4. Ha recibido quimioterapia, cirugía, radioterapia, el último tratamiento desde la primera dosis menos de 4 semanas, o fármacos orales dirigidos durante menos de 5 semividas, o fármacos orales con fluorouracilo piridina durante menos de 14 días, mitomicina C y nitrosourea durante menos de 6 semanas.
5. La terapia previa con TKI objetivo de VEGFR incluía anlotinib o un anti-muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-factor de necrosis tumoral CD137 o anti-citotóxico asociado a linfocitos T. anticuerpo antígeno-4 (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control. Tratamiento previo con agentes antiangiogénicos que incluyen talidomida o inhibidores del factor de crecimiento epidermoide (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF).
6. Se planea cualquier otra forma de terapia antitumoral sistémica o local durante la duración del estudio.
7. La terapia inmunosupresora con agentes inmunosupresores u hormonas locales absorbibles o sistémicas (dosis > 10 mg/día de prednisona u otras hormonas terapéuticas) se requiere con el propósito de inmunosupresión, y todavía se usa durante 2 semanas después de la primera administración.
8. Ha diagnosticado y/o tratado una neoplasia maligna adicional dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular curado de piel y el carcinoma in situ de cuello uterino.

9. Tiene metástasis cerebral y meningitis cancerosa durante la selección. Enfermedad autoinmune activa (como las siguientes, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis. No se incluyeron sujetos con asma que requerían broncodilatadores para intervención médica) que requerían tratamiento sistémico (como el uso de medicamentos paliativos, corticosteroides o inmunosupresores） ocurrió dentro de los 2 años anteriores a la administración inicial.

   Función de coagulación anormal (INR > 1,5 o PT > 1,2 uln o PTT > 1,2 LSN), tendencia al sangrado o bajo terapia trombolítica o anticoagulante; tratados con anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K como warfarina, heparina o fármacos similares;

10. Tiene sangrado o eventos de sangrado ≥ grado 3 o con heridas no cicatrizadas, ulcerativas o fracturas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
11. Recibió tratamiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al azar
12. Sujetos con mal control de la presión arterial (sistólica ≥ 150 mmHg o diastólica ≥ 100 mmHg)
13. Tiene múltiples factores que afectan la medicación oral o los síndromes de malabsorción.
14. Tiene derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes.
15. Un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que afectaría su capacidad para recibir el tratamiento del estudio. cirrosis hepática, hepatitis activa*;*hepatitis activa (referencia de hepatitis B: HBsAg positivo y el valor de la prueba de ADN del VHB excede el valor normalReferencia de hepatitis C: anticuerpo VHC positivo y el valor de detección del título del virus del VHC excede el límite superior del valor normal. Infección por VIH .
16. Se ha vacunado con vacunas o vacunas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Ha recibido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis
17. Sujetos con antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas y con incapacidad para deshacerse de ellas o con trastorno mental
18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
19. Según el juicio de los investigadores, existen otros factores que pueden llevar a la terminación del estudio. Por ejemplo, otras enfermedades graves, incluidos los trastornos mentales, deben tratarse en conjunto, anomalías de laboratorio graves, acompañadas de factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad de los sujetos o la recolección de datos y muestras.