Toripalimab anlotinibbel kombinálva nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus akrális rosszindulatú melanomában

Bevételi kritériumok:

1,18 és 75 év; Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0 vagy 1; Várható élettartam ≥ 3 hónap.

2.Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus acralis malignus melanoma.

3. Legalább egy mérhető, a RECIST v1.1-ben meghatározott elváltozás, amelyet nem sugároztak be. A korábban besugárzott területen kialakult új elváltozások mérhető betegség helyeiként használhatók, feltéve, hogy minden egyéb kritérium teljesül.

4. Biopsziával vagy műtéti mintával 2 éven belül vett tumorminta biztosítása 5. Korábban nem részesült szisztémás kezelésben, vagy legalább első vonalbeli kezelésben részesült, de betegség progressziója vagy intolerancia mutatkozott.

6. A fő szervek működése normális. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció dokumentált a kezelést megelőző 4 héten belül, a következőkkel dokumentálva: abszolút neutrofilszám ≥ 1,5*10^9/L; vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/l; hemoglobin ≥ 90 g/L (nincs vérátömlesztés a beiratkozás előtti 14 napon belül) szérum kreatinin ≤1,5 ​​× ULN, összbilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN); aszparaginsav-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha vannak májmetasztázisok, amely esetben az AST és ALT ≤5,0 x ULN; INR, aPTT, PT≤1,5 x ULN; bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50%. szérum kreatinin ≤1╳ULN，kreatinin-clearance >50 umol/L；vizeletfehérje <2+ vizeletmérő pálca szerint. Ha a mérőpálca ≥2+, akkor 24 órás vizeletgyűjtés végezhető, és a beteg csak akkor léphet be, ha a vizelet fehérje 24 óránként <2 g. A fogamzóképes nőknek 7-en belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni. nappal a randomizálás előtt. A nem fogamzóképes korú nőket úgy tekintjük, mint akik legalább 1 éve posztmenopauzában éltek, vagy sterilizáláson vagy méheltávolításon estek át. A férfi vagy női alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálatot követő 1 évig. a vizsgálat utolsó adagja 1%-nál kisebb éves sikertelenséggel (például méhen belüli eszközök, fogamzásgátlók vagy óvszerek).

7. Írásbeli és önkéntes tájékoztatáson alapuló beleegyezés. 8.Nincs bizonyíték a már fennálló, nem kontrollált magas vérnyomásra, amint azt két, legalább 1 órás időközzel mért kiindulási vérnyomásmérés dokumentálja. A kiindulási szisztolés vérnyomásértéknek ≤140-nek, a kiindulási diasztolés vérnyomásértéknek pedig ≤90-nek kell lennie. Azok a betegek, akiknek a magas vérnyomását vérnyomáscsökkentő terápiával szabályozzák, jogosultak

Kizárási kritériumok:

1. A múltban ennek a tanulmánynak egyetlen összetevőjét sem tolerálták.
2. 4 héten belül más klinikai vizsgálatokban is részt vett
3. Rekombináns humanizált anti-PD-1 monoklonális Abm-mel vagy komponenseivel szembeni túlérzékenység.
4. Kemoterápiát, műtétet, sugárkezelést kapott, az utolsó kezelés az első adagtól kevesebb mint 4 hétig, vagy orális célzott gyógyszerekkel kevesebb, mint 5 felezési idejére, vagy orális fluorouracil-piridint kapott 14 napnál rövidebb ideig, mitomicin C-t és nitrozoureát kevesebb, mint 6 hét.
5. A VEGFR-célpont TKI-vel végzett korábbi terápia anlotinib vagy anti-programozott sejthalál (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-tumor nekrózis faktor CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal kapcsolatos antigén-4 (CTLA-4) antitest, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg. Korábbi kezelés angiogenezis ellenes szerekkel, beleértve a talidomidot, vagy az epidermoid növekedési faktor (EGF), a trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF) vagy a fibroblaszt növekedési faktorok (FGF) receptorainak inhibitorait.
6. A vizsgálat időtartama alatt a szisztémás vagy helyi daganatellenes terápia bármely más formáját tervezik.
7. Az immunszuppresszió érdekében immunszuppresszív terápia immunszuppresszív szerekkel vagy szisztémás vagy felszívódó lokális hormonokkal (dózis > 10 mg/nap prednizon vagy egyéb terápiás hormonok) szükséges, és az első beadás után még 2 hétig használatban van.
8. További rosszindulatú daganatot diagnosztizált és/vagy kezelt a randomizálást megelőző 5 éven belül. Ez alól kivételt képez a gyógyított bőr bazálissejtes karcinóma és a méhnyak in situ karcinóma.

9. A szűrés során agyi áttétjei és rákos agyhártyagyulladása van. Aktív autoimmun betegség (mint például a következők, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitis interstitialis tüdőgyulladás enteritis vasculitis, nephritis. Az asztmában szenvedő, orvosi beavatkozáshoz hörgőtágítót igénylő alanyok nem szerepelnek, szisztémás kezelést igényelnek (például palliatív gyógyszerek, kortikoszteroidok, ill. immunszuppresszánsok) az első beadást megelőző 2 éven belül jelentkeztek.

   Rendellenes véralvadási funkció (INR > 1,5 vagy PT > 1,2 uln vagy PTT > 1,2 ULN), vérzésre való hajlam vagy trombolitikus vagy antikoaguláns kezelés alatt áll; véralvadásgátlókkal vagy K-vitamin antagonistákkal, például warfarinnal, heparinnal vagy hasonló gyógyszerekkel kezelt;

10. Bármilyen vérzése vagy vérzése 3. fokozatú, vagy be nem gyógyult sebekkel, fekélyes vagy törésekkel jár az első beadást megelőző 4 héten belül.
11. Véletlenszerű 28 nappal korábban jelentős sebészeti kezelést vagy jelentős traumás sérülést kapott
12. Alanyok, akiknek nincs megfelelő vérnyomás-kontrollja (szisztolés ≥ 150 Hgmm vagy diasztolés ≥ 100 Hgmm)
13. Számos tényező befolyásolja az orális gyógyszeres kezelést vagy a malabszorpciós szindrómákat.
14. Ellenőrizhetetlen pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel.
15. Súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely rontja a vizsgálati kezelésben részesülő képességüket. májcirrhosis,aktív hepatitis*;*aktív hepatitis(Hepatitis B referencia: HBsAg pozitív, és a HBV DNS teszt értéke meghaladja a normál értéketHepatitis C referencia: HCV antitest pozitív, és a HCV vírus titer kimutatási értéke meghaladja a normál érték felső határát.HIV fertőzött .
16. Az első adag beadását megelőző 4 héten belül vakcinákkal vagy legyengített vakcinákkal oltott. granulocita kolónia stimuláló faktort (G-CSF) vagy granulocita makrofág kolónia stimuláló faktort (GM-CSF) kapott az első adag előtt 2 héten belül
17. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében pszichotróp szerekkel való visszaélés szerepel, és nem tudnak megszabadulni tőle, vagy mentális zavarral küzdenek
18. Terhes vagy szoptató nők.
19. A kutatók megítélése szerint további tényezők is vezethetnek a vizsgálat leállításához. Például más súlyos betegségeket, beleértve a mentális zavarokat is együtt kell kezelni, súlyos laboratóriumi eltéréseket, családi vagy társadalmi tényezők kíséretében, amelyek befolyásolják az alanyok biztonságát, vagy az adat- és mintagyűjtést.