Toripalimab in combinazione con Anlotinib nel melanoma maligno acrale non resecabile localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1,18 e 75 anni; Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1; Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

2. Melanoma acrale maligno localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.

3. Almeno una lesione misurabile, come definita da RECIST v1.1, che non è stata irradiata. Le nuove lesioni che si sono sviluppate in un campo precedentemente irradiato possono essere utilizzate come siti di malattia misurabile assumendo che tutti gli altri criteri siano soddisfatti.

4. Fornitura di campioni tumorali ottenuti mediante biopsia o campioni chirurgici entro 2 anni 5. Nessuna precedente terapia sistemica o ha ricevuto almeno un trattamento di prima linea ma è apparsa progressione della malattia o intolleranza.

6. La funzione principale degli organi è normalmente. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 4 settimane prima del trattamento come documentato da: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5*10^9/L; piastrine ≥ 100 x 10^9/L; emoglobina ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dell'arruolamento) creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); aspartico transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non vi siano metastasi epatiche, nel qual caso AST e ALT ≤5,0 x ULN;INR, aPTT, PT≤1,5 x ULN; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%. creatinina sierica ≤1╳ULN，clearance della creatinina >50 umol/L；proteine ​​urinarie <2+ mediante dipstick urinario. Se il dipstick è ≥2+ allora può essere effettuata una raccolta delle urine delle 24 ore e la paziente può entrare solo se la proteina urinaria è <2 g per 24 ore; giorni prima della randomizzazione. Le donne in età non fertile sono definite come in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione o isterectomia. I soggetti di sesso maschile o femminile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 1 anno dopo la ultima dose dello studio con un tasso di fallimento annuale inferiore all'1% (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi).

7. Consenso informato scritto e volontario. 8.Nessuna evidenza di preesistente ipertensione incontrollata come documentato da 2 letture della pressione arteriosa al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture della pressione arteriosa sistolica al basale devono essere ≤140 e le letture della pressione arteriosa diastolica al basale devono essere ≤90. Sono ammissibili i pazienti la cui ipertensione è controllata da terapie antipertensive

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi componente di questo studio non è stato tollerato in passato.
2. Ha partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane
3. Ipersensibilità all'Abm monoclonale anti-PD-1 umanizzato ricombinante o ai suoi componenti.
4. Ha ricevuto chemioterapia, chirurgia, radioterapia, l'ultimo trattamento dalla prima dose per meno di 4 settimane, o farmaci orali mirati per meno di 5 emivite, o farmaci orali a base di fluorouracile piridina per meno di 14 giorni, mitomicina C e nitrosourea per meno di 6 settimane.
5. La precedente terapia con TKI bersaglio del VEGFR comprendeva anlotinib o un anti-morte cellulare programmata (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-fattore di necrosi tumorale CD137 o anti-citotossico associato ai linfociti T antigene-4 (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint. Precedente trattamento con agenti anti-angiogenesi tra cui talidomide o inibitori del fattore di crescita epidermoide (EGF), del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) o dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGF).
6. Qualsiasi altra forma di terapia antitumorale sistemica o locale è prevista per la durata dello studio.
7. La terapia immunosoppressiva con agenti immunosoppressori o ormoni locali sistemici o riassorbibili (dosaggio > 10 mg/die di prednisone o altri ormoni terapeutici) è necessaria ai fini dell'immunosoppressione ed è ancora in uso per 2 settimane dopo la prima somministrazione.
8. - Ha diagnosticato e / o trattato ulteriori tumori maligni entro 5 anni prima della randomizzazione. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle e il carcinoma in situ della cervice.

9. Ha metastasi cerebrali e meningite cancerosa durante lo screening. Malattia autoimmune attiva (come le seguenti, ma non limitate a: epatite autoimmune polmonite interstiziale enterite vasculite, nefrite. Non sono stati inclusi i soggetti con asma che richiedono broncodilatatori per intervento medico) che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci palliativi, corticosteroidi o immunosoppressori） si sono verificati entro 2 anni prima della somministrazione iniziale.

   Funzione anormale della coagulazione (INR > 1,5 o PT > 1,2 uln o PTT > 1,2 ULN), tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica o anticoagulante; trattati con anticoagulanti o antagonisti della vitamina K come warfarin, eparina o farmaci simili;

10. Ha sanguinamento o eventi emorragici ≥ grado 3 o con ferite non cicatrizzate, ulcerative o fratture entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
11. Ha ricevuto un trattamento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti a caso
12. Soggetti con scarso controllo della pressione arteriosa (sistolica ≥ 150 mmHg o diastolica ≥ 100 mmHg)
13. Ha molteplici fattori che influenzano i farmaci orali o le sindromi da malassorbimento.
14. Presenta versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.
15. Un grave disturbo medico non controllato o un'infezione attiva che comprometterebbe la loro capacità di ricevere il trattamento dello studio. cirrosi epatica, epatite attiva*;*epatite attiva (riferimento epatite B: HBsAg positivo e il valore del test del DNA dell'HBV supera il valore normale Riferimento epatite C: anticorpo HCV positivo e il valore di rilevamento del titolo del virus HCV supera il limite superiore del valore normale. Infetto da HIV .
16. Ha vaccinato con vaccini o vaccini attenuati entro 4 settimane prima della prima dose. Ha ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) ， o il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) entro 2 settimane prima della prima dose
17. Soggetti con una storia di abuso di sostanze psicotrope e incapaci di liberarsene o con disturbi mentali
18. Donne in gravidanza o che allattano.
19. Secondo il giudizio dei ricercatori, ci sono altri fattori che possono portare alla conclusione dello studio. Ad esempio, altre malattie gravi, compresi i disturbi mentali, devono essere trattate insieme, gravi anomalie di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influiranno sulla sicurezza dei soggetti o sulla raccolta di dati e campioni.