Toripalimab w skojarzeniu z anlotynibem w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniaku złośliwym kości krzyżowej

Kryteria przyjęcia:

1,18 i 75 lat; ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1; Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny czerniak złośliwy kości ramiennej, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami.

3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, zgodnie z definicją RECIST v1.1, która nie została napromieniowana. Nowe zmiany chorobowe, które rozwinęły się w uprzednio napromieniowanym polu, można wykorzystać jako miejsca mierzalnej choroby, o ile spełnione są wszystkie inne kryteria.

4. Dostarczenie próbki guza pobranej z biopsji lub próbki chirurgicznej w ciągu 2 lat. 5. Brak wcześniejszej terapii systemowej lub zastosowano co najmniej leczenie pierwszego rzutu, ale pojawiła się progresja choroby lub nietolerancja.

6. Główne funkcje narządów są normalne. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek udokumentowana w ciągu 4 tygodni przed leczeniem, potwierdzona przez: bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 1,5*10^9/l; płytki krwi ≥ 100 x 10^9/ l; hemoglobina ≥ 90 g/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania), kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN, bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN); transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, wtedy AST i ALT ≤5,0 x GGN;INR, aPTT, PT≤1,5 x GGN; frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%. kreatynina w surowicy ≤1╳GGN, klirens kreatyniny >50 umol/l, białko w moczu <2+ na podstawie testu paskowego. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥2+, można wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu, a pacjent może wejść tylko wtedy, gdy białko w moczu wynosi <2 g na 24 godziny. dni przed randomizacją. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety po menopauzie od co najmniej 1 roku lub poddane sterylizacji lub histerektomii. Kobiety i mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 1 roku po ostatnia dawka badania z rocznym wskaźnikiem niepowodzeń mniejszym niż 1% (takie jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy).

7. Pisemna i dobrowolna świadoma zgoda. 8. Brak dowodów na istnienie wcześniej niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, co zostało udokumentowane dwoma podstawowymi pomiarami ciśnienia krwi wykonanymi w odstępie co najmniej 1 godziny. Wyjściowe odczyty ciśnienia skurczowego muszą wynosić ≤140, a odczyty wyjściowego rozkurczowego ciśnienia krwi muszą wynosić ≤90. Kwalifikują się pacjenci, u których nadciśnienie jest kontrolowane przez terapie przeciwnadciśnieniowe

Kryteria wyłączenia:

1. Żaden element tego badania nie był tolerowany w przeszłości.
2. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni
3. Nadwrażliwość na rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 Abm lub jego składniki.
4. Otrzymał chemioterapię, operację, radioterapię, ostatnie leczenie od pierwszej dawki krócej niż 4 tygodnie lub doustne leki celowane krócej niż 5 okresów półtrwania lub doustne leki fluorouracyl-pirydyna krócej niż 14 dni, mitomycynę C i nitrozomocznik krócej niż 6 tygodni.
5. Wcześniejsza terapia TKI ukierunkowanym na VEGFR obejmowała anlotynib lub anty-programowaną śmierć komórki (PD)-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, przeciwnowotworowy czynnik martwicy CD137 lub antycytotoksyczne przeciwciało antygen-4 (CTLA-4) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych. Wcześniejsze leczenie środkami hamującymi angiogenezę, w tym talidomidem lub inhibitorami receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) lub czynników wzrostu fibroblastów (FGF).
6. Na czas trwania badania planowana jest jakakolwiek inna forma ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.
7. Leczenie immunosupresyjne lekami immunosupresyjnymi lub hormonami ogólnoustrojowymi lub wchłanialnymi miejscowo (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innych hormonów terapeutycznych) jest wymagane w celu immunosupresji i jest stosowane przez 2 tygodnie po pierwszym podaniu.
8. Zdiagnozował i/lub leczył dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed randomizacją. Wyjątki obejmują wyleczony rak podstawnokomórkowy skóry i rak in situ szyjki macicy.

9. Ma przerzuty do mózgu i nowotworowe zapalenie opon mózgowych podczas badań przesiewowych. Aktywna choroba autoimmunologiczna（taka, jak między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit, zapalenie naczyń, zapalenie nerek. Nie uwzględniono pacjentów z astmą wymagających leków rozszerzających oskrzela w celu interwencji medycznej） wymagających leczenia ogólnoustrojowego（takiego jak stosowanie leków paliatywnych, kortykosteroidów lub immunosupresyjne) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem.

   Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR > 1,5 lub PT > 1,2 gł. lub PTT > 1,2 GGN), skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe; leczonych antykoagulantami lub antagonistami witaminy K, takimi jak warfaryna, heparyna lub podobne leki;

10. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem wystąpiło jakiekolwiek krwawienie lub krwawienie stopnia ≥ 3 lub z niezagojonymi ranami, wrzodami lub złamaniami.
11. Przeszedł poważne leczenie chirurgiczne lub doznał poważnego urazu w ciągu losowych 28 dni wcześniej
12. Osoby ze słabą kontrolą ciśnienia krwi (skurczowe ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg)
13. Ma wiele czynników wpływających na leki doustne lub zespoły złego wchłaniania.
14. Ma niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu.
15. Poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby osłabić ich zdolność do otrzymania badanego leku. marskość wątroby, aktywne zapalenie wątroby*;*aktywne zapalenie wątroby (odniesienie do zapalenia wątroby typu B: HBsAg dodatni, a wartość testu HBV DNA przekracza normalną wartość odniesienie do zapalenia wątroby typu C: przeciwciała HCV dodatnie, a wartość wykrywalna miana wirusa HCV przekracza górną granicę wartości normalnej. Zakażone wirusem HIV .
16. Został zaszczepiony szczepionkami lub szczepionkami atenuowanymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. Otrzymał czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką
17. Osoby z historią nadużywania substancji psychotropowych i nie mogące się ich pozbyć lub z zaburzeniami psychicznymi
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Według oceny naukowców istnieją inne czynniki, które mogą doprowadzić do przerwania badania. Na przykład inne poważne choroby, w tym zaburzenia psychiczne, muszą być leczone łącznie, poważne nieprawidłowości laboratoryjne, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które wpłyną na bezpieczeństwo pacjentów lub gromadzenie danych i próbek.