Toripalimab gecombineerd met anlotinib bij inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd acraal maligne melanoom

Inclusiecriteria:

1,18 en 75 jaar; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1; Levensverwachting ≥ 3 maanden.

2.Histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd acraal maligne melanoom.

3.Ten minste één meetbare laesie, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1, die niet is bestraald. Nieuwe laesies die zich hebben ontwikkeld in een eerder bestraald veld kunnen worden gebruikt als locaties van meetbare ziekte, ervan uitgaande dat aan alle andere criteria is voldaan.

4. Afleveren van tumorspecimen verkregen door biopsie of chirurgisch monster binnen 2 jaar 5. Geen eerdere systemische therapie of heeft ten minste eerstelijnsbehandeling ondergaan, maar vertoonde ziekteprogressie of intolerantie.

6. De functie van de belangrijkste organen is normaal. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling zoals gedocumenteerd door: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5*10^9/L; bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobine ≥ 90 g/L (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen vóór opname) serumcreatinine ≤1,5×ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); asparaginetransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, tenzij er sprake is van levermetastasen, in welk geval AST en ALT ≤5,0 x ULN;INR, aPTT, PT≤1,5 x ULN; linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%. serumcreatinine ≤1╳ULN, creatinineklaring >50 umol/L;urine-eiwit <2+ door urinedipstick. Als de peilstok ≥2+ is, kan er 24 uur per dag urine worden verzameld en mag de patiënt alleen binnenkomen als het urine-eiwit <2 g per 24 uur is; vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben die binnen 7 dagen voor de randomisatie. Vrouwen in de niet-vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn geweest, of sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 1 jaar na de laatste studiedosis met een jaarlijks faalpercentage van minder dan 1% (zoals intra-uteriene apparaten, anticonceptiva of condooms).

7. Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming. 8. Geen bewijs van reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen die met een tussenpoos van minimaal 1 uur zijn uitgevoerd. De baseline systolische bloeddrukmetingen moeten ≤140 zijn en de baseline diastolische bloeddrukmetingen moeten ≤90 zijn. Patiënten bij wie de hypertensie onder controle wordt gehouden door antihypertensiva komen in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

1. Elk onderdeel van deze studie werd in het verleden niet getolereerd.
2. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken
3. Overgevoeligheid voor recombinant gehumaniseerd anti-PD-1 monoklonaal Abm of zijn componenten.
4. Heeft chemotherapie, chirurgie, radiotherapie ondergaan, de laatste behandeling vanaf de eerste dosis minder dan 4 weken, of orale gerichte geneesmiddelen gedurende minder dan 5 halfwaardetijden, of orale fluorouracilpyridinegeneesmiddelen gedurende minder dan 14 dagen, mitomycine C en nitrosoureum gedurende minder dan 6 weken.
5. Eerdere therapie met VEGFR-target TKI omvatte alotinib of een anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, antitumornecrosefactor CD137 of anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes. Eerdere behandeling met anti-angiogenese-middelen, waaronder thalidomide, of remmers van epidermoïde groeifactor (EGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) of fibroblastgroeifactoren (FGF)-receptoren.
6. Elke andere vorm van systemische of lokale antitumortherapie is gepland voor de duur van het onderzoek.
7. Immunosuppressieve therapie met immunosuppressiva of systemische of absorbeerbare lokale hormonen (dosering > 10 mg/dag prednison of andere therapeutische hormonen) is vereist voor immunosuppressie en wordt nog 2 weken na de eerste toediening gebruikt.
8. Heeft aanvullende maligniteit gediagnosticeerd en/of behandeld binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie. Uitzonderingen zijn onder meer genezen basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoom in situ van de baarmoederhals.

9. Heeft hersenmetastasen en kankerachtige meningitis tijdens screening. Actieve auto-immuunziekte (zoals de volgende, maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis interstitiële pneumonie enteritis vasculitis, nefritis. Proefpersonen met astma die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie waren niet inbegrepen) die systemische behandeling vereisen (zoals het gebruik van palliatieve geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) opgetreden binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening.

   Abnormale stollingsfunctie (INR > 1,5 of PT > 1,2uln of PTT > 1,2 ULN), bloedingsneiging of het ondergaan van trombolytische of antistollingstherapie; behandeld met anticoagulantia of vitamine K-antagonisten zoals warfarine, heparine of soortgelijke geneesmiddelen;

10. Heeft bloedingen of bloedingen ≥ graad 3 of met niet-genezende wonden, zweren of breuken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
11. Binnen de 28 dagen daarvoor een grote chirurgische behandeling of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan
12. Proefpersonen met een slechte bloeddrukcontrole (systolisch ≥ 150 mmHg of diastolisch ≥ 100 mmHg)
13. Heeft meerdere factoren die orale medicatie of malabsorptiesyndromen beïnvloeden.
14. Heeft oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen.
15. Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die hun vermogen om studiebehandeling te krijgen zou belemmeren. levercirrose, actieve hepatitis*; *actieve hepatitis (Hepatitis B-referentie: HBsAg-positief en HBV-DNA-testwaarde overschrijdt de normale waarde Hepatitis C-referentie: HCV-antilichaam positief en HCV-virustiterdetectiewaarde overschrijdt de bovengrens van de normale waarde. HIV-geïnfecteerd .
16. Is gevaccineerd met vaccins of verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) gekregen
17. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van misbruik van psychotrope middelen en niet in staat zijn om er vanaf te komen of met een psychische stoornis
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Volgens de onderzoekers zijn er nog andere factoren die kunnen leiden tot het beëindigen van de studie. Zo moeten bijvoorbeeld andere ernstige ziekten, waaronder psychische stoornissen, samen worden behandeld, ernstige laboratoriumafwijkingen, vergezeld van familiale of sociale factoren, die de veiligheid van de proefpersonen in gevaar brengen, of het verzamelen van gegevens en monsters.