ÉTUDE POUR ÉVALUER L'EFFET DU PF-06882961 SUR L'ATORVASTATINE À DOSE UNIQUE, LE MÉDAZOLAM ET LA PHARMACOCINÉTIQUE CONTRACEPTIVE ORALE CHEZ LES PARTICIPANTS ADULTES EN BONNE SANTÉ

Critère d'intégration:

• Partie A uniquement - Les participants masculins et féminins en bonne santé doivent être âgés de 18 à 65 ans, inclusivement, au moment de la signature de l'ICD (en bonne santé est défini comme aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique, y compris la pression artérielle et mesure de la fréquence cardiaque, ECG standard à 12 dérivations et tests de laboratoire clinique).
• Partie B uniquement - Participantes PM en bonne santé âgées de 40 à 65 ans inclus au moment de la signature de l'ICD (en bonne santé est défini comme aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique, y compris la mesure de la pression artérielle et de la pression artérielle, ECG standard à 12 dérivations et tests de laboratoire clinique). Les sujets doivent être aménorrhéiques depuis au moins 12 mois. Les femmes de 60 ans ou moins doivent également avoir une FSH qui se situe dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes PM.
• Les participants qui sont disposés et capables de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, aux considérations relatives au mode de vie et aux autres procédures d'étude.
• IMC - 20,0 kg/m2 à <30,0 kg/m2 au dépistage.
• Poids corporel stable, défini comme un changement < 5 % (selon le rapport du participant) pendant 90 jours avant le dépistage.
• Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe 1, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans la CIM et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

• Preuve ou antécédent de maladie hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique, neurologique ou allergique cliniquement significative (y compris les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de l'administration).
• Toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, chirurgie bariatrique antérieure, gastrectomie ou toute zone de résection intestinale, maladie intestinale inflammatoire active ou insuffisance pancréatique).
• Autre condition médicale ou psychiatrique, y compris des idées/comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou une anomalie de laboratoire qui peuvent augmenter le risque de participation à l'étude ou, selon le jugement de l'investigateur, rendre le participant inapproprié pour l'étude.
• Intolérance ou hypersensibilité connue aux agonistes du GLP-1R.
• Hypersensibilité connue à l'atorvastatine ou au midazolam (pour les participants de la partie A), ou LE et EE (pour les participants de la partie B).
• Antécédents personnels ou familiaux de MTC ou MEN2 ou participants à l'étude suspectés de MTC selon le jugement de l'investigateur.
• Maladie symptomatique de la vésicule biliaire.
• Antécédents de trouble dépressif majeur ou antécédents d'autres troubles psychiatriques graves (par exemple, schizophrénie ou trouble bipolaire) au cours des 2 dernières années à compter du dépistage.
• Toute histoire de vie d'une tentative de suicide.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de suppléments alimentaires et à base de plantes dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Traitement systémique avec l'un des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5, du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A, du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Traitement systémique avec des inhibiteurs du transporteur BCRP dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Utilisation actuelle de tout médicament concomitant interdit ou personnes qui ne veulent pas/ne peuvent pas utiliser un ou des médicaments concomitants autorisés.
• Administration précédente avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies précédant la première dose d'intervention d'étude utilisée dans cette étude (selon la plus longue).
• Participation antérieure connue à un essai impliquant PF-06882961.
• Un score PHQ-9 ≥ 15 obtenu lors de la sélection ou au jour -1 de l'étude.
• Réponse "oui" à la question 4 ou 5, ou à toute question sur le comportement suicidaire du C SSRS au dépistage ou au jour -1 de l'étude.
• Un test de dépistage urinaire positif.
• Dépistage de la TA en décubitus dorsal ≥ 140 mm Hg (systolique) ou ≥ 90 mm Hg (diastolique), après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal. La TA doit être mesurée en trois exemplaires et la moyenne des 3 valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant. Remarque : Lors du dépistage, la circonférence du bras du participant doit être mesurée (par exemple, à l'aide d'un ruban anthropométrique flexible) au milieu de la longueur du bras et du brassard approprié sélectionné et utilisé tout au long de l'étude.
• Dépistage ECG à 12 dérivations démontrant des anomalies cliniquement pertinentes susceptibles d'affecter la sécurité des participants ou l'interprétation des résultats de l'étude (p. ischémie, bloc AV du deuxième ou du troisième degré ou bradyarythmies ou tachyarythmies graves). Si QTcF dépasse 450 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété 2 fois de plus et la moyenne des 3 valeurs QTcF ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant. Les ECG interprétés par ordinateur doivent être relus par un médecin expérimenté dans la lecture des ECG avant d'exclure les participants.

• Participants présentant L'UNE des anomalies suivantes dans les tests de laboratoire clinique lors de la sélection, tel qu'évalué par le laboratoire spécifique à l'étude et confirmé par un seul test répété, si cela est jugé nécessaire :

  • HbA1c ≥6,5 %.
  • Niveau d'aspartate AST ou ALT ≥ 2 fois la LSN.
  • Niveau de bilirubine totale ≥ 1,5 fois la LSN ; les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert peuvent faire mesurer la bilirubine directe et seraient éligibles pour cette étude à condition que le taux de bilirubine directe soit ≤ LSN.
  • TSH> 1,5x la LSN ou <LLN.
  • Calcitonine sérique > LSN.
  • Amylase ou lipase > LSN.
  • Glycémie à jeun ≥126 mg/dL.
  • Peptide C à jeun <0,8 ng/mL.
  • DFGe <70 ml/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation CKD-EPI.
  • Test positif pour le VIH, HepBsAg ou HCVAb. Les participants à l'étude positifs pour le VHCAb doivent être exclus à moins qu'ils ne soient connus pour avoir été traités avec un traitement curatif connu et négatifs pour l'ARN du VHC. La vaccination contre l'hépatite B est autorisée.
  • Un test SARS-CoV-2 positif.
• Participation à un programme formel de réduction de poids (par exemple, Weight Watchers) dans les 90 jours précédant le dépistage.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool et / ou de toute autre consommation de drogues illicites ou dépendance dans les 6 mois suivant le dépistage. La consommation excessive d'alcool est définie comme un schéma de 5 (homme) et 4 (femme) ou plus de boissons alcoolisées en environ 2 heures. En règle générale, la consommation d'alcool ne doit pas dépasser 14 unités par semaine (1 unité = 8 onces (240 ml) de bière, 1 once (30 ml) de spiritueux à 40 % ou 3 onces (90 ml) de vin).
• Usage actuel de tabac ou de produits contenant de la nicotine au-delà de l'équivalent de 5 cigarettes par jour.
• Consommation de drogues illicites connue ou soupçonnée.
• Don de sang (à l'exclusion des dons de plasma) d'environ 1 pinte (500 ml) ou plus dans les 60 jours précédant la randomisation du dosage (jour 1).
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine si Hep-lock est utilisé pour le prélèvement sanguin IV.
• Refus ou incapacité de se conformer aux critères de la section Considérations relatives au mode de vie de ce protocole.
• Le personnel du site de l'investigateur ou les employés de Pfizer directement impliqués dans la conduite de l'étude, le personnel du site autrement supervisé par l'investigateur et les membres de leur famille respectifs.