ONDERZOEK NAAR HET EFFECT VAN PF-06882961 OP EEN ENKELE DOSIS ATORVASTATINE, MEDAZOLAM EN ORALE CONTRACEPTIEFARMACOKINETICA BIJ GEZONDE VOLWASSEN DEELNEMERS

Inclusiecriteria:

• Alleen deel A - Gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten 18 tot en met 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de ICD (gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk en hartslagmeting, standaard 12 afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests).
• Alleen deel B - Gezonde vrouwelijke PM-deelnemers tussen 40 en 65 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van de ICD (gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, inclusief BP- en PR-meting, standaard 12 afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests). Proefpersonen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn. Vrouwen van 60 jaar of jonger moeten ook een FSH hebben die binnen het referentiebereik van het laboratorium voor PM-vrouwen ligt.
• Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, levensstijloverwegingen en andere onderzoeksprocedures.
• BMI- 20,0 kg/m2 tot <30,0 kg/m2 bij screening.
• Stabiel lichaamsgewicht, gedefinieerd als <5% verandering (per deelnemersrapport) gedurende 90 dagen vóór de screening.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in Bijlage 1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICD en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering).
• Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. eerdere bariatrische chirurgie, gastrectomie of een gebied van darmresectie, actieve inflammatoire darmziekte of pancreasinsufficiëntie).
• Andere medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten/-gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt kunnen maken voor het onderzoek.
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor GLP-1R-agonisten.
• Bekende overgevoeligheid voor atorvastatine of midazolam (voor deelnemers aan deel A), of LE en EE (voor deelnemers aan deel B).
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van MTC of MEN2 of studiedeelnemers met vermoedelijke MTC volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Symptomatische galblaasaandoening.
• Geschiedenis van depressieve stoornis of geschiedenis van andere ernstige psychiatrische stoornissen (bijv. schizofrenie of bipolaire stoornis) binnen de laatste 2 jaar na screening.
• Elke levenslange geschiedenis van een zelfmoordpoging.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen en kruidensupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Systemische therapie met een van de medicijnen die matige of sterke CYP3A4/5-, CYP2C9- en/of CYP2C19-remmers zijn binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) of matige of sterke CYP3A-, CYP2C9- en/of CYP2C19-inductoren binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Systemische therapie met remmers van de BCRP-transporter binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Huidig ​​gebruik van verboden gelijktijdige medicatie(s) of degenen die niet bereid/niet in staat zijn om toegestane gelijktijdige medicatie(s) te gebruiken.
• Eerdere toediening met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie die in dit onderzoek is gebruikt (welke van de twee het langst is).
• Bekende eerdere deelname aan een proef met PF-06882961.
• Een PHQ-9-score ≥15 verkregen bij screening of dag -1 in onderzoek.
• Antwoord van "ja" op vraag 4 of 5, of op een vraag over suïcidaal gedrag op de C SSRS bij screening of dag -1 in studie.
• Een positieve urinedrugstest.
• Screening van bloeddruk in rugligging ≥140 mm Hg (systolisch) of ≥90 mm Hg (diastolisch), na ten minste 5 minuten rust in rugligging. BP moet in drievoud worden gemeten en het gemiddelde van de 3 BP-waarden moet worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt. Opmerking: Bij de screening moet de armomtrek van de deelnemer worden gemeten (bijv. met behulp van een flexibele antropometrische tape) in het midden van de lengte van de bovenarm en moet de juiste manchet worden gekozen en gedurende het hele onderzoek worden gebruikt.
• Screening van 12-afleidingen ECG dat klinisch relevante afwijkingen aantoont die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de deelnemer of de interpretatie van onderzoeksresultaten (bijv. QTcF-interval >450 msec, complete LBBB, tekenen van een acuut of onbepaald myocardinfarct, ST-T-intervalveranderingen die wijzen op myocardinfarct) ischemie, tweede- of derdegraads AV-blok of ernstige bradyaritmieën of tachyaritmieën). Als QTcF langer is dan 450 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de 3 QTcF- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt. Computergeïnterpreteerde ECG's moeten worden overgelezen door een arts die ervaring heeft met het lezen van ECG's voordat deelnemers worden uitgesloten.

• Deelnemers met EEN van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests bij screening, zoals beoordeeld door het studiespecifieke laboratorium en bevestigd door een enkele herhalingstest, indien nodig geacht:

  • HbA1c ≥6,5%.
  • Aspartaat ASAT- of ALAT-niveau ≥2 keer de ULN.
  • Totaal bilirubinegehalte ≥1,5 keer de ULN; deelnemers met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen directe bilirubine laten meten en komen in aanmerking voor deze studie op voorwaarde dat de directe bilirubinespiegel ≤ ULN is.
  • TSH >1,5x de ULN of <LLN.
  • Serum calcitonine > de ULN.
  • Amylase of lipase > de ULN.
  • Nuchtere bloedglucose ≥126 mg/dL.
  • Nuchter C-peptide <0,8 ng/ml.
  • eGFR <70 ml/min/1,73 m2 zoals berekend door de CKD-EPI-vergelijking.
  • Positief getest op HIV, HepBsAg of HCVAb. Studiedeelnemers die positief zijn voor HCVAb moeten worden uitgesloten, tenzij bekend is dat ze zijn behandeld met een bekende curatieve therapie en negatief zijn voor HCV-RNA. Hepatitis B-vaccinatie is toegestaan.
  • Een positieve SARS-CoV-2-test.
• Deelname aan een formeel programma voor gewichtsvermindering (bijv. Weight Watchers) binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of drankmisbruik en/of ander ongeoorloofd drugsgebruik of -afhankelijkheid binnen 6 maanden na screening. Binge drinken wordt gedefinieerd als een patroon van 5 (mannen) en 4 (vrouwen) of meer alcoholische dranken in ongeveer 2 uur. Als algemene regel geldt dat de inname van alcohol niet meer dan 14 eenheden per week mag bedragen (1 eenheid = 8 ounces (240 ml) bier, 1 ounce (30 ml) 40% sterke drank of 3 ounces (90 ml) wijn).
• Huidig ​​gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten boven het equivalent van 5 sigaretten per dag.
• Bekend of vermoed illegaal drugsgebruik.
• Bloeddonatie (exclusief plasmadonaties) van ongeveer 1 pint (500 ml) of meer binnen 60 dagen voorafgaand aan de randomisatie van de dosering (dag-1).
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie als Hep-lock wordt gebruikt voor IV-bloedafname.
• Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de criteria in de sectie Overwegingen met betrekking tot levensstijl van dit protocol.
• Medewerkers van de onderzoekslocatie of Pfizer-medewerkers die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek, locatiemedewerkers die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, en hun respectievelijke familieleden.