UNDERSØGELSE FOR AT EVALUERE EFFEKTET AF PF-06882961 PÅ ENKEL DOSIS ATORVASTATIN, MEDAZOLAM OG ORAL KONTRACEPTIVA FARMAKOKINETIK HOS SUNDE VOKSNE DELTAGERE

Inklusionskriterier:

• Kun del A - Raske mandlige og kvindelige deltagere skal være 18 til 65 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af ICD'en (sunde defineres som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fysisk undersøgelse, inklusive blodtryk og pulsmåling, standard 12-aflednings-EKG og kliniske laboratorietests).
• Kun del B - raske kvindelige deltagere mellem 40 og 65 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICD'en (sunde er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fysisk undersøgelse, inklusive BP- og PR-måling, standard 12 aflednings-EKG og kliniske laboratorietests). Forsøgspersoner skal være amenoré i mindst 12 måneder. Kvinder, der er 60 år eller yngre, skal også have et FSH, der ligger inden for laboratoriets referenceområde for PM-kvinder.
• Deltagere, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsovervejelser og andre undersøgelsesprocedurer.
• BMI- 20,0 kg/m2 til <30,0 kg/m2 ved screening.
• Stabil kropsvægt, defineret som <5 % ændring (pr. deltagerrapport) i 90 dage før screening.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 1, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICD'en og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering).
• Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. tidligere fedmekirurgi, gastrektomi eller ethvert område med tarmresektion, aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller bugspytkirtelinsufficiens).
• Anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktiv selvmordstanker/-adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller, efter investigatorens vurdering, gøre deltageren upassende til undersøgelsen.
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for GLP-1R-agonister.
• Kendt overfølsomhed over for atorvastatin eller midazolam (for deltagere i del A), eller LE og EE (for deltagere i del B).
• Personlig eller familiehistorie med MTC eller MEN2 eller undersøgelsesdeltagere med mistanke om MTC ifølge efterforskerens vurdering.
• Symptomatisk galdeblæresygdom.
• Anamnese med svær depressiv lidelse eller historie med andre alvorlige psykiatriske lidelser (f.eks. skizofreni eller bipolar lidelse) inden for de sidste 2 år fra screening.
• Enhver livshistorie om et selvmordsforsøg.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud og naturlægemidler inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Systemisk terapi med en hvilken som helst af de lægemidler, der er moderate eller stærke CYP3A4/5-, CYP2C9- og/eller CYP2C19-hæmmere inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) eller moderate eller stærke CYP3A-, CYP2C9- og/eller CYP2C18-dage inducere eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Systemisk behandling med inhibitorer af BCRP-transporteren inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Nuværende brug af forbudte samtidige lægemidler eller dem, der ikke vil/ikke er i stand til at bruge tilladt(e) samtidig(e) medicin(er).
• Tidligere administration med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelsesintervention anvendt i denne undersøgelse (alt efter hvad der er længst).
• Kendt tidligere deltagelse i et forsøg, der involverer PF-06882961.
• En PHQ-9-score ≥15 opnået ved screening eller dag -1 i undersøgelse.
• Svar på "ja" til spørgsmål 4 eller 5, eller på et hvilket som helst selvmordsadfærdsspørgsmål om C SSRS ved screening eller dag -1 i undersøgelsen.
• En positiv urinstoftest.
• Screening af rygliggende BP ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. BP bør måles i tre eksemplarer, og gennemsnittet af de 3 BP værdier bør bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Bemærk: Ved screening skal deltagerens armomkreds måles (f.eks. ved hjælp af et fleksibelt antropometrisk bånd) ved midtpunktet af længden af ​​overarmen, og den passende manchet skal vælges og bruges under hele undersøgelsen.
• Screening af 12-aflednings-EKG, der viser klinisk relevante abnormiteter, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller fortolkning af undersøgelsesresultater (f.eks. QTcF-interval >450 msek, komplet LBBB, tegn på et akut eller ubestemt aldersmyokardieinfarkt, ST-T-intervalændringer, der tyder på myokardie iskæmi, anden eller tredje grads AV-blok eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier). Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Computertolkede EKG'er bør overlæses af en læge, der har erfaring med at læse EKG'er, før deltagerne ekskluderes.

• Deltagere med ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietests ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke laboratorium og bekræftet af en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt:

  • HbA1c ≥6,5 %.
  • Aspartat ASAT eller ALAT niveau ≥2 gange ULN.
  • Totalt bilirubinniveau ≥1,5 gange ULN; deltagere med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og ville være kvalificerede til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubinniveau er ≤ ULN.
  • TSH >1,5x ULN eller <LLN.
  • Serum calcitonin > ULN.
  • Amylase eller lipase > ULN.
  • Fastende blodsukker ≥126 mg/dL.
  • Fastende C-peptid <0,8 ng/ml.
  • eGFR <70 ml/min/1,73 m2 som beregnet af CKD-EPI-ligningen.
  • Positiv test for HIV, HepBsAg eller HCVAb. Studiedeltagere, der er positive for HCVAb, skal udelukkes, medmindre de vides at være blevet behandlet med en kendt helbredende behandling og negative for HCV-RNA. Hepatitis B-vaccination er tilladt.
  • En positiv SARS-CoV-2 test.
• Deltagelse i et formelt vægttabsprogram (f.eks. Weight Watchers) inden for 90 dage før screening.
• Anamnese med alkoholmisbrug eller overspisning og/eller anden ulovlig stofbrug eller afhængighed inden for 6 måneder efter screening. Overstadig drikke er defineret som et mønster på 5 (mandlige) og 4 (kvindelige) eller flere alkoholholdige drikkevarer på omkring 2 timer. Som en generel regel bør alkoholindtaget ikke overstige 14 enheder om ugen (1 enhed = 8 ounce (240 ml) øl, 1 ounce (30 ml) 40 % spiritus eller 3 ounce (90 ml) vin).
• Nuværende brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter, der overstiger det, der svarer til 5 cigaretter om dagen.
• Kendt eller mistænkt ulovligt stofbrug.
• Bloddonation (eksklusive plasmadonationer) på ca. 1 pint (500 ml) eller mere inden for 60 dage før randomisering af dosis (dag-1).
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni, hvis Hep-lock anvendes til IV-blodtagning.
• Uvillig eller ude af stand til at overholde kriterierne i afsnittet Livsstilsovervejelser i denne protokol.
• Efterforskerens personale eller Pfizer-ansatte, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, stedets personale på anden måde overvåget af investigatoren og deres respektive familiemedlemmer.