STUDIE K HODNOCENÍ ÚČINKU PF-06882961 NA JEDNODÁVKOVÉ FARMAKOKINETIKY ATORVASTATINU, MEDAZOLAMU A ORÁLNÍ ANTIKONCEPCE U ZDRAVÝCH DOSPĚLÝCH ÚČASTNÍKŮ

Kritéria pro zařazení:

• Pouze část A – Zdraví účastníci mužského a ženského pohlaví musí být v době podpisu ICD ve věku 18 až 65 let včetně (zdraví je definováno jako žádné klinicky relevantní abnormality identifikované podrobnou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, včetně krevního tlaku a měření tepové frekvence, standardní 12svodové EKG a klinické laboratorní testy).
• Pouze část B – Zdravé účastnice PM ve věku 40 až 65 let včetně v době podpisu MKN (zdravé je definováno jako žádné klinicky relevantní abnormality identifikované podrobnou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, včetně měření TK a PR), standardní 12svodové EKG a klinické laboratorní testy). Subjekty musí mít amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců. Ženy ve věku 60 let nebo mladší musí mít také FSH, který je v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy s PM.
• Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy.
• BMI- 20,0 kg/m2 až <30,0 kg/m2 při screeningu.
• Stabilní tělesná hmotnost, definovaná jako <5% změna (na zprávu účastníka) po dobu 90 dnů před screeningem.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku 1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICD a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
• Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. předchozí bariatrická operace, gastrektomie nebo jakákoli oblast střevní resekce, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo pankreatická insuficience).
• Jiný zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek/chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku výzkumníka způsobit, že účastník nebude pro studii nevhodný.
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na agonisty GLP-1R.
• Známá přecitlivělost na atorvastatin nebo midazolam (pro účastníky části A) nebo LE a EE (pro účastníky části B).
• Osobní nebo rodinná anamnéza MTC nebo MEN2 nebo účastníci studie s podezřením na MTC podle úsudku zkoušejícího.
• Symptomatické onemocnění žlučníku.
• Závažná depresivní porucha v anamnéze nebo jiné závažné psychiatrické poruchy (např. schizofrenie nebo bipolární porucha) v anamnéze během posledních 2 let od screeningu.
• Jakákoli celoživotní historie pokusu o sebevraždu.
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence.
• Systémová léčba některým z léků, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 a/nebo CYP2C19 během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) nebo středně silnými nebo silnými induktory CYP3A, CYP2C9 a/nebo CYP2C19 během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence.
• Systémová léčba inhibitory BCRP transportéru během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence.
• Současné užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků nebo těch, kteří nejsou ochotni/neschopní používat povolené souběžné léky.
• Předchozí podání zkoumaného léčiva během 30 dnů (nebo jak je určeno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší).
• Známá předchozí účast ve studii zahrnující PF-06882961.
• Skóre PHQ-9 ≥15 získané při screeningu nebo v den -1 ve studii.
• Odpověď „ano“ na otázku 4 nebo 5 nebo na jakoukoli otázku ohledně sebevražedného chování týkající se C SSRS při screeningu nebo v den -1 ve studii.
• Pozitivní test na drogy v moči.
• Screening TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), po alespoň 5 minutách klidu vleže. TK by měl být měřen trojmo a ke stanovení způsobilosti účastníka by měl být použit průměr ze 3 hodnot TK. Poznámka: Při screeningu by se měl změřit obvod paže účastníka (např. pomocí flexibilní antropometrické pásky) ve středu délky nadloktí a měla by se vybrat a použít vhodná manžeta v průběhu studie.
• Screeningové 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. interval QTcF > 450 ms, kompletní LBBB, známky akutního infarktu myokardu nebo infarktu myokardu neurčitého věku, změny intervalu ST-T svědčící pro myokard ischemie, AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTcF nebo QRS. Počítačem interpretované EKG by měl před vyloučením účastníků přečíst lékař se zkušenostmi se čtením EKG.

• Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné:

  • HbA1c ≥6,5 %.
  • Hladina aspartátu AST nebo ALT ≥ 2násobek ULN.
  • Hladina celkového bilirubinu ≥1,5násobek ULN; účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu mohou mít měřen přímý bilirubin a byli by způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu je ≤ ULN.
  • TSH >1,5x ULN nebo <LLN.
  • Sérový kalcitonin > ULN.
  • Amyláza nebo lipáza > ULN.
  • Hladina glukózy v krvi nalačno ≥126 mg/dl.
  • C-peptid nalačno <0,8 ng/ml.
  • eGFR <70 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí rovnice CKD-EPI.
  • Pozitivní testování na HIV, HepBsAg nebo HCVAb. Účastníci studie pozitivní na HCVAb mají být vyloučeni, pokud není známo, že byli léčeni známou kurativní terapií a negativní na HCV RNA. Očkování proti hepatitidě B je povoleno.
  • Pozitivní test na SARS-CoV-2.
• Účast na formálním programu snižování hmotnosti (např. Weight Watchers) během 90 dnů před screeningem.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného pití a/nebo jakéhokoli jiného nezákonného užívání drog nebo závislosti během 6 měsíců od screeningu. Nárazové pití je definováno jako vzor 5 (muži) a 4 (ženy) nebo více alkoholických nápojů během přibližně 2 hodin. Obecně platí, že příjem alkoholu by neměl překročit 14 jednotek za týden (1 jednotka = 8 uncí (240 ml) piva, 1 unce (30 ml) 40% lihoviny nebo 3 unce (90 ml) vína).
• Současné užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin přesahující ekvivalent 5 cigaret denně.
• Známé nebo podezřelé užívání nelegálních drog.
• Darování krve (kromě darování plazmy) přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 60 dnů před randomizací dávkování (den 1).
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovanou trombocytopenii, pokud je Hep-lock použit pro IV odběr krve.
• Neochotný nebo neschopný splnit kritéria v části Životní styl tohoto protokolu.
• Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího nebo zaměstnanci společnosti Pfizer přímo zapojení do provádění studie, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího a jejich příslušní rodinní příslušníci.