STUDIE FÖR ATT UTVÄRDERA EFFEKTEN AV PF-06882961 PÅ ENKEL DOS ATORVASTATIN, MEDAZOLAM OCH ORAL CONTRACEPTIV FARMAKOKINETIK PÅ FRISKA VUXNA DELTAGARE

Inklusionskriterier:

• Endast del A - Friska manliga och kvinnliga deltagare måste vara 18 till 65 år gamla, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av ICD (friska definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser identifierade genom en detaljerad medicinsk historia, fysisk undersökning, inklusive blodtryck och pulsmätning, standard 12 avlednings-EKG och kliniska laboratorietester).
• Endast del B - Friska kvinnliga deltagare från PM mellan 40 och 65 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av ICD (friska definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser identifierade genom en detaljerad medicinsk historia, fysisk undersökning, inklusive BP- och PR-mätning, standard 12 avlednings-EKG och kliniska laboratorietester). Försökspersonerna måste vara amenorroiska i minst 12 månader. Kvinnor som är 60 år eller yngre ska också ha ett FSH som ligger inom laboratoriets referensintervall för PM-kvinnor.
• Deltagare som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsöverväganden och andra studieprocedurer.
• BMI- 20,0 kg/m2 till <30,0 kg/m2 vid screening.
• Stabil kroppsvikt, definierad som <5 % förändring (per deltagarerapport) i 90 dagar före screening.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga 1, vilket inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i ICD och i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, hepatiska, psykiatriska, neurologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsallergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för dosering).
• Alla tillstånd som möjligen påverkar läkemedelsabsorptionen (t.ex. tidigare bariatrisk operation, gastrectomy, eller något område av tarmresektion, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller pankreasinsufficiens).
• Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar/-beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken för studiedeltagande eller, enligt utredarens bedömning, göra deltagaren olämplig för studien.
• Känd intolerans eller överkänslighet mot GLP-1R-agonister.
• Känd överkänslighet mot atorvastatin eller midazolam (för deltagare i del A), eller LE och EE (för deltagare i del B).
• Personlig eller familjehistoria av MTC eller MEN2 eller studiedeltagare med misstänkt MTC enligt utredarens bedömning.
• Symtomatisk gallblåsasjukdom.
• Historik med egentlig depression eller anamnes på andra allvarliga psykiatriska störningar (t.ex. schizofreni eller bipolär sjukdom) inom de senaste 2 åren från screening.
• Någon livstidshistoria av ett självmordsförsök.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott och örttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieintervention.
• Systemisk behandling med någon av medicinerna som är måttliga eller starka CYP3A4/5-, CYP2C9- och/eller CYP2C19-hämmare inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) eller måttliga eller starka CYP3A-, CYP2C9- och/eller CYP2C19-dagars inducerare eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieintervention.
• Systemisk behandling med hämmare av BCRP-transportören inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieintervention.
• Aktuell användning av förbjudna samtidiga läkemedel eller de som inte vill/kan använda en tillåten samtidig medicinering.
• Tidigare administrering med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar (eller enligt lokala krav) eller 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention som användes i denna studie (beroende på vilket som är längre).
• Känt tidigare deltagande i en prövning som involverar PF-06882961.
• En PHQ-9-poäng ≥15 erhållen vid screening eller dag -1 i studien.
• Svar av "ja" på fråga 4 eller 5, eller på någon självmordsbeteendefråga på C SSRS vid screening eller dag -1 i studien.
• Ett positivt urindrogtest.
• Screening av ryggläge ≥140 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt), efter minst 5 minuters liggande vila. BP bör mätas i tre exemplar och medelvärdet av de 3 BP-värdena bör användas för att fastställa deltagarens behörighet. Obs: Vid screening ska deltagarens armomkrets mätas (t.ex. med hjälp av en flexibel antropometrisk tejp) i mitten av längden på överarmen och lämplig manschett väljas och användas under hela studien.
• Screening av 12-avlednings-EKG som visar kliniskt relevanta avvikelser som kan påverka deltagarnas säkerhet eller tolkning av studieresultat (t.ex. QTcF-intervall >450 msek, fullständig LBBB, tecken på en akut eller obestämd åldersmyokardinfarkt, ST-T-intervallförändringar som tyder på hjärtinfarkt ischemi, andra eller tredje gradens AV-block, eller allvarliga bradyarytmier eller takyarytmier). Om QTcF överstiger 450 ms, eller QRS överstiger 120 ms, bör EKG upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de 3 QTcF- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa deltagarens behörighet. Datortolkade EKG bör överläses av en läkare med erfarenhet av att läsa EKG innan man utesluter deltagare.

• Deltagare med NÅGON av följande avvikelser i kliniska laboratorietester vid screening, bedömda av det studiespecifika laboratoriet och bekräftade med ett enda upprepat test, om det anses nödvändigt:

  • HbA1c ≥6,5 %.
  • Aspartat ASAT eller ALAT nivå ≥ 2 gånger ULN.
  • Total bilirubinnivå ≥1,5 gånger ULN; deltagare med Gilberts syndrom i anamnesen kan få direkt bilirubin mätt och skulle vara berättigade till denna studie förutsatt att den direkta bilirubinnivån är ≤ ULN.
  • TSH >1,5x ULN eller <LLN.
  • Serumkalcitonin > ULN.
  • Amylas eller lipas > ULN.
  • Fastande blodsocker ≥126 mg/dL.
  • Fastande C-peptid <0,8 ng/ml.
  • eGFR <70 ml/min/1,73 m2 beräknat med CKD-EPI-ekvationen.
  • Positiv testning för HIV, HepBsAg eller HCVAb. Studiedeltagare som är positiva för HCVAb ska uteslutas om det inte är känt att de har behandlats med en känd botande terapi och negativa för HCV RNA. Hepatit B-vaccination är tillåten.
  • Ett positivt SARS-CoV-2-test.
• Deltagande i ett formellt viktminskningsprogram (t.ex. Viktväktare) inom 90 dagar före screening.
• Historik av alkoholmissbruk eller hetskonsumtion och/eller annan olaglig droganvändning eller -beroende inom 6 månader efter screening. Berusningsdrickande definieras som ett mönster av 5 (manliga) och 4 (kvinnliga) eller fler alkoholhaltiga drycker på cirka 2 timmar. Som en allmän regel bör alkoholintaget inte överstiga 14 enheter per vecka (1 enhet = 8 ounce (240 ml) öl, 1 ounce (30 ml) 40 % sprit eller 3 ounce (90 ml) vin).
• Nuvarande användning av produkter som innehåller tobak eller nikotin som överstiger motsvarande 5 cigaretter per dag.
• Känd eller misstänkt olaglig droganvändning.
• Blodgivning (exklusive plasmadonationer) på cirka 1 pint (500 ml) eller mer inom 60 dagar före randomisering av dosering (dag-1).
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni om Hep-lock används för IV-blodtagning.
• Ovillig eller oförmögen att följa kriterierna i avsnittet Livsstilsöverväganden i detta protokoll.
• Utredarens personal eller Pfizer-anställda som är direkt involverade i genomförandet av studien, platspersonal som annars övervakas av utredaren och deras respektive familjemedlemmar.