ESTUDO PARA AVALIAR O EFEITO DE PF-06882961 EM DOSE ÚNICA DE ATORVASTATINA, MEDAZOLAM E FARMACOCINÉTICA ORALCONTRACEPTIVO EM PARTICIPANTES ADULTOS SAUDÁVEIS

Critério de inclusão:

• Apenas Parte A - Participantes saudáveis ​​de ambos os sexos devem ter de 18 a 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do CID (saudável é definido como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico, incluindo pressão arterial e medição da frequência de pulso, ECG padrão de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos).
• Somente Parte B - Mulheres PM saudáveis ​​entre 40 e 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do CID (saudável é definida como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico, incluindo medição de PA e PR, ECG padrão de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos). Os indivíduos devem ser amenorréicos por pelo menos 12 meses. As mulheres com 60 anos de idade ou menos também devem ter um FSH que esteja dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres PM.
• Participantes que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, considerações sobre estilo de vida e outros procedimentos do estudo.
• IMC- 20,0 kg/m2 a <30,0 kg/m2 na Triagem.
• Peso corporal estável, definido como <5% de alteração (por relatório do participante) por 90 dias antes da triagem.
• Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice 1, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no CID e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da administração).
• Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia bariátrica prévia, gastrectomia ou qualquer área de ressecção intestinal, doença inflamatória intestinal ativa ou insuficiência pancreática).
• Outra condição médica ou psiquiátrica, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativa ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco de participação no estudo ou, na opinião do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo.
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida aos agonistas do GLP-1R.
• Hipersensibilidade conhecida à atorvastatina ou midazolam (para participantes da Parte A), ou LE e EE (para participantes da Parte B).
• Histórico pessoal ou familiar de CMT ou MEN2 ou participantes do estudo com suspeita de CMT de acordo com o julgamento do investigador.
• Doença sintomática da vesícula biliar.
• História de transtorno depressivo maior ou história de outros transtornos psiquiátricos graves (por exemplo, esquizofrenia ou transtorno bipolar) nos últimos 2 anos a partir da triagem.
• Qualquer histórico de tentativa de suicídio na vida.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos e fitoterápicos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Terapia sistêmica com qualquer um dos medicamentos que são inibidores moderados ou fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e/ou CYP2C19 em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) ou moderados ou fortes indutores de CYP3A, CYP2C9 e/ou CYP2C19 em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Terapia sistêmica com inibidores do transportador BCRP dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Uso atual de qualquer medicamento concomitante proibido ou aqueles que não desejam/não podem usar um medicamento concomitante permitido.
• Administração anterior com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo usada neste estudo (o que for mais longo).
• Conhecida participação anterior em um julgamento envolvendo PF-06882961.
• Uma pontuação PHQ-9 ≥15 obtida na triagem ou dia -1 no estudo.
• Resposta de "sim" à pergunta 4 ou 5, ou em qualquer questão de comportamento suicida no C SSRS na Triagem ou Dia -1 no Estudo.
• Um teste de drogas de urina positivo.
• Triagem da PA supina ≥140 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica), após pelo menos 5 minutos de repouso supino. A PA deve ser medida em triplicado e a média dos 3 valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante. Nota: Na triagem, a circunferência do braço do participante deve ser medida (por exemplo, usando uma fita antropométrica flexível) no ponto médio do comprimento do braço e o manguito apropriado selecionado e usado ao longo do estudo.
• Triagem de ECG de 12 derivações que demonstre anormalidades clinicamente relevantes que podem afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, intervalo QTcF >450 ms, BRE completo, sinais de infarto do miocárdio agudo ou indeterminado, alterações do intervalo ST-T sugestivas de isquemia, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau ou bradiarritmias ou taquiarritmias graves). Se o QTcF exceder 450 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante. Os ECGs interpretados por computador devem ser lidos por um médico com experiência na leitura de ECGs antes de excluir os participantes.

• Participantes com QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na Triagem, conforme avaliado pelo laboratório específico do estudo e confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário:

  • HbA1c ≥6,5%.
  • Nível de aspartato AST ou ALT ≥2 vezes o LSN.
  • Nível de bilirrubina total ≥1,5 vezes o LSN; participantes com história de síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina direta medida e seriam elegíveis para este estudo desde que o nível de bilirrubina direta seja ≤ LSN.
  • TSH >1,5x o ULN ou <LLN.
  • Calcitonina sérica > LSN.
  • Amilase ou lipase > LSN.
  • Glicemia em jejum ≥126 mg/dL.
  • Peptídeo C em jejum <0,8 ng/mL.
  • eGFR <70 mL/min/1,73 m2 calculado pela equação CKD-EPI.
  • Teste positivo para HIV, HepBsAg ou HCVAb. Os participantes do estudo positivos para HCVAb devem ser excluídos, a menos que tenham sido tratados com uma terapia curativa conhecida e negativos para RNA do HCV. Vacinação contra hepatite B é permitida.
  • Um teste SARS-CoV-2 positivo.
• Participação em um programa formal de redução de peso (por exemplo, Vigilantes do Peso) até 90 dias antes da triagem.
• Histórico de abuso de álcool ou consumo excessivo de álcool e/ou uso ou dependência de qualquer outra droga ilícita dentro de 6 meses após a triagem. O consumo excessivo de álcool é definido como um padrão de 5 (masculino) e 4 (feminino) ou mais bebidas alcoólicas em cerca de 2 horas. Como regra geral, a ingestão de álcool não deve exceder 14 unidades por semana (1 unidade = 8 onças (240 mL) de cerveja, 1 onça (30 mL) de destilado a 40% ou 3 onças (90 mL) de vinho).
• Uso atual de tabaco ou produtos que contenham nicotina em excesso ao equivalente a 5 cigarros por dia.
• Uso conhecido ou suspeito de drogas ilícitas.
• Doação de sangue (excluindo doações de plasma) de aproximadamente 1 litro (500 mL) ou mais dentro de 60 dias antes da randomização da dosagem (Dia-1).
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina se Hep-lock for usado para coleta de sangue IV.
• Não querer ou não conseguir cumprir os critérios da seção Considerações sobre estilo de vida deste protocolo.
• Funcionários do centro do investigador ou funcionários da Pfizer diretamente envolvidos na condução do estudo, funcionários do centro supervisionados pelo investigador e seus respectivos familiares.