STUDIO PER VALUTARE L'EFFETTO DI PF-06882961 SU ATORVASTATINA A DOSE SINGOLA, MEDAZOLAM E FARMACOCINETICHE ORALI IN PARTECIPANTI ADULTI SANI

Criterio di inclusione:

• Solo Parte A - I partecipanti sani di sesso maschile e femminile devono avere un'età compresa tra 18 e 65 anni inclusi, al momento della firma dell'ICD (sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da una storia medica dettagliata, esame fisico, compresa la pressione sanguigna e misurazione della frequenza cardiaca, ECG standard a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio).
• Solo parte B - Partecipanti donne PM sane di età compresa tra i 40 e i 65 anni inclusi, al momento della firma dell'ICD (sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da un'anamnesi medica dettagliata, esame fisico, inclusa la misurazione della PA e PR, ECG standard a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio). I soggetti devono essere amenorroici da almeno 12 mesi. Anche le donne di età pari o inferiore a 60 anni devono avere un FSH che rientri nell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne PM.
• - Partecipanti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure di studio.
• BMI: da 20,0 kg/m2 a <30,0 kg/m2 allo screening.
• Peso corporeo stabile, definito come <5% di variazione (per report dei partecipanti) per 90 giorni prima dello screening.
• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICD e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (comprese le allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
• Qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (p. es., precedente intervento di chirurgia bariatrica, gastrectomia o qualsiasi area di resezione intestinale, malattia infiammatoria intestinale attiva o insufficienza pancreatica).
• Altre condizioni mediche o psichiatriche tra cui ideazione/comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o, a giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante inappropriato per lo studio.
• Intolleranza o ipersensibilità nota agli agonisti del GLP-1R.
• Ipersensibilità nota ad atorvastatina o midazolam (per i partecipanti alla Parte A), o LE ed EE (per i partecipanti alla Parte B).
• Storia personale o familiare di MTC o MEN2 o partecipanti allo studio con sospetto MTC secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Malattia sintomatica della cistifellea.
• Storia di disturbo depressivo maggiore o storia di altri gravi disturbi psichiatrici (p. es., schizofrenia o disturbo bipolare) negli ultimi 2 anni dallo screening.
• Qualsiasi storia di vita di un tentativo di suicidio.
• Uso di farmaci con o senza prescrizione medica e integratori dietetici ed erboristici entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Terapia sistemica con uno qualsiasi dei farmaci che sono inibitori moderati o forti di CYP3A4/5, CYP2C9 e/o CYP2C19 entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) o induttori moderati o forti di CYP3A, CYP2C9 e/o CYP2C19 entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Terapia sistemica con inibitori del trasportatore BCRP entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Uso corrente di farmaci concomitanti proibiti o coloro che non vogliono/non sono in grado di utilizzare uno o più farmaci concomitanti consentiti.
• Precedente somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dal requisito locale) o 5 emivite precedenti la prima dose dell'intervento dello studio utilizzato in questo studio (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
• Noto precedente partecipazione a un processo che coinvolge PF-06882961.
• Un punteggio PHQ-9 ≥15 ottenuto allo screening o al giorno -1 nello studio.
• Risposta di "sì" alla domanda 4 o 5, o su qualsiasi domanda comportamentale suicidaria sul C SSRS allo screening o al giorno -1 nello studio.
• Un test antidroga sulle urine positivo.
• Screening supino PA ≥140 mm Hg (sistolica) o ≥90 mm Hg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo supino. La pressione arteriosa deve essere misurata in triplicato e la media dei 3 valori di pressione arteriosa deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Nota: allo screening, la circonferenza del braccio del partecipante deve essere misurata (ad esempio, utilizzando un nastro antropometrico flessibile) nel punto medio della lunghezza della parte superiore del braccio e il bracciale appropriato selezionato e utilizzato durante lo studio.
• Screening dell'ECG a 12 derivazioni che dimostra anomalie clinicamente rilevanti che possono influenzare la sicurezza dei partecipanti o l'interpretazione dei risultati dello studio (p. es., intervallo QTcF >450 msec, movimento BBS completo, segni di un infarto miocardico di età acuta o indeterminata, alterazioni dell'intervallo ST-T indicative di ischemia, blocco AV di secondo o terzo grado o gravi bradiaritmie o tachiaritmie). Se il QTcF supera i 450 msec o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Gli ECG interpretati al computer devono essere riletti da un medico esperto nella lettura di ECG prima di escludere i partecipanti.

• - Partecipanti con QUALUNQUE delle seguenti anomalie nei test di laboratorio clinici durante lo screening, valutate dal laboratorio specifico dello studio e confermate da un singolo test ripetuto, se ritenuto necessario:

  • HbA1c ≥6,5%.
  • Livello di AST o ALT dell'aspartato ≥2 volte l'ULN.
  • Livello di bilirubina totale ≥1,5 volte l'ULN; i partecipanti con una storia di sindrome di Gilbert possono avere la bilirubina diretta misurata e sarebbero idonei per questo studio a condizione che il livello di bilirubina diretta sia ≤ ULN.
  • TSH >1,5 volte l'ULN o <LLN.
  • Calcitonina sierica > ULN.
  • Amilasi o lipasi > l'ULN.
  • Glicemia a digiuno ≥126 mg/dL.
  • Peptide C a digiuno <0,8 ng/mL.
  • eGFR <70 ml/min/1,73 m2 come calcolato dall'equazione CKD-EPI.
  • Test positivo per HIV, HepBsAg o HCVAb. I partecipanti allo studio positivi per HCVAb devono essere esclusi a meno che non sia noto che siano stati trattati con una terapia curativa nota e negativi per HCV RNA. È consentita la vaccinazione contro l'epatite B.
  • Un test SARS-CoV-2 positivo.
• Partecipazione a un programma formale di riduzione del peso (ad es. Weight Watchers) entro 90 giorni prima dello screening.
• Storia di abuso di alcol o binge drinking e/o qualsiasi altro uso o dipendenza da droghe illecite entro 6 mesi dallo screening. Il binge drinking è definito come un pattern di 5 (maschi) e 4 (femmine) o più bevande alcoliche in circa 2 ore. Come regola generale, l'assunzione di alcol non deve superare le 14 unità a settimana (1 unità = 8 once (240 ml) di birra, 1 oncia (30 ml) di superalcolico al 40% o 3 once (90 ml) di vino).
• Uso corrente di tabacco o prodotti contenenti nicotina superiore all'equivalente di 5 sigarette al giorno.
• Uso illecito di droghe noto o sospetto.
• Donazione di sangue (escluse le donazioni di plasma) di circa 1 litro (500 ml) o più entro 60 giorni prima della randomizzazione del dosaggio (Giorno 1).
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina se Hep-lock viene utilizzato per il prelievo di sangue IV.
• Riluttanza o impossibilità a rispettare i criteri nella sezione Considerazioni sullo stile di vita di questo protocollo.
• Personale del sito dello sperimentatore o dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, personale del sito altrimenti supervisionato dallo sperimentatore e rispettivi familiari.