STUDIE ZUR BEWERTUNG DER WIRKUNG VON PF-06882961 AUF EINZELDOSEN ATORVASTATIN, MEDAZOLAM UND ORALE KONTRAZEPTIVE PHARMAKOKINETIK BEI GESUNDEN ERWACHSENEN TEILNEHMERN

Einschlusskriterien:

• Nur Teil A – Gesunde männliche und weibliche Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICD 18 bis einschließlich 65 Jahre alt sein (gesund ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck und festgestellt wurden Pulsfrequenzmessung, standardmäßiges 12-Kanal-EKG und klinische Labortests).
• Nur Teil B – Gesunde PM-Teilnehmerinnen im Alter zwischen 40 und 65 Jahren, einschließlich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICD (gesund ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck- und PR-Messung, identifiziert wurden, standardmäßiges 12-Kanal-EKG und klinische Labortests). Die Probanden müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein. Frauen, die 60 Jahre oder jünger sind, müssen auch einen FSH haben, der innerhalb des Referenzbereichs des Labors für PM-Frauen liegt.
• Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Überlegungen zum Lebensstil und andere Studienverfahren einzuhalten.
• BMI- 20,0 kg/m2 bis <30,0 kg/m2 beim Screening.
• Stabiles Körpergewicht, definiert als <5 % Veränderung (pro Teilnehmerbericht) für 90 Tage vor dem Screening.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang 1 abzugeben, die die Einhaltung der in der ICD und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).
• Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. vorheriger bariatrischer Eingriff, Gastrektomie oder jeglicher Bereich einer Darmresektion, aktive entzündliche Darmerkrankung oder Pankreasinsuffizienz).
• Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken/-verhalten oder Laboranomalien, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder den Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen können.
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber GLP-1R-Agonisten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Atorvastatin oder Midazolam (für Teilnehmer an Teil A) oder LE und EE (für Teilnehmer an Teil B).
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von MTC oder MEN2 oder Studienteilnehmer mit Verdacht auf MTC nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Symptomatische Erkrankung der Gallenblase.
• Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung oder Vorgeschichte anderer schwerer psychiatrischer Störungen (z. B. Schizophrenie oder bipolare Störung) innerhalb der letzten 2 Jahre nach dem Screening.
• Jede Lebensgeschichte eines Selbstmordversuchs.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln und Kräuterergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Systemische Therapie mit einem der Medikamente, die mäßige oder starke CYP3A4/5-, CYP2C9- und/oder CYP2C19-Hemmer innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) oder mäßige oder starke CYP3A-, CYP2C9- und/oder CYP2C19-Induktoren innerhalb von 28 Tagen sind oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Systemische Therapie mit Inhibitoren des BCRP-Transporters innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Aktuelle Einnahme verbotener Begleitmedikation(en) oder Personen, die nicht willens/nicht in der Lage sind, zugelassene Begleitmedikation(en) zu verwenden.
• Vorherige Verabreichung eines Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen (oder wie durch die lokalen Anforderungen festgelegt) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der in dieser Studie verwendeten Studienintervention (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Bekannte vorherige Teilnahme an einer Studie mit PF-06882961.
• Ein PHQ-9-Score ≥ 15, erhalten beim Screening oder Tag -1 in der Studie.
• Antwort „Ja“ auf Frage 4 oder 5 oder auf eine Frage zu suizidalem Verhalten auf dem C SSRS beim Screening oder Tag -1 in der Studie.
• Ein positiver Drogentest im Urin.
• Screening eines Blutdrucks in Rückenlage von ≥ 140 mm Hg (systolisch) oder ≥ 90 mm Hg (diastolisch) nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage. BP sollte dreifach gemessen werden und der Durchschnitt der 3 BP-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen. Hinweis: Beim Screening sollte der Armumfang des Teilnehmers (z. B. mit einem flexiblen anthropometrischen Maßband) in der Mitte der Oberarmlänge gemessen und die geeignete Manschette ausgewählt und während der gesamten Studie verwendet werden.
• Screening eines 12-Kanal-EKG, das klinisch relevante Anomalien aufweist, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können (z. B. QTcF-Intervall > 450 ms, komplettes Kreuzbandsyndrom, Anzeichen eines akuten oder unbestimmten Alters Myokardinfarkt, ST-T-Intervall-Änderungen, die auf Myokard hinweisen). Ischämie, AV-Block zweiten oder dritten Grades oder schwerwiegende Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien). Wenn QTcF 450 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTcF- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen. Computerinterpretierte EKGs sollten von einem im Lesen von EKGs erfahrenen Arzt überprüft werden, bevor Teilnehmer ausgeschlossen werden.

• Teilnehmer mit JEDER der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies als notwendig erachtet wird:

  • HbA1c ≥6,5 %.
  • Aspartat-AST- oder ALT-Spiegel ≥2-mal ULN.
  • Gesamtbilirubinspiegel ≥1,5-facher ULN; Bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann das direkte Bilirubin gemessen werden, und sie wären für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, der direkte Bilirubinspiegel ist ≤ ULN.
  • TSH >1,5x ULN oder <LLN.
  • Serum-Calcitonin > ULN.
  • Amylase oder Lipase > ULN.
  • Nüchternblutzucker ≥126 mg/dl.
  • Nüchternes C-Peptid <0,8 ng/ml.
  • eGFR < 70 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der CKD-EPI-Gleichung.
  • Positiver Test auf HIV, HepBsAg oder HCVAb. Studienteilnehmer, die positiv für HCVAb sind, sind auszuschließen, es sei denn, sie wurden bekanntermaßen mit einer bekannten kurativen Therapie behandelt und sind negativ für HCV-RNA. Eine Hepatitis-B-Impfung ist erlaubt.
  • Ein positiver SARS-CoV-2-Test.
• Teilnahme an einem formellen Gewichtsreduktionsprogramm (z. B. Weight Watchers) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Alkoholexzessen und/oder anderer illegaler Drogenkonsum oder -abhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Rauschtrinken ist definiert als ein Muster von 5 (männlich) und 4 (weiblich) oder mehr alkoholischen Getränken in etwa 2 Stunden. Als allgemeine Regel gilt, dass der Alkoholkonsum 14 Einheiten pro Woche nicht überschreiten sollte (1 Einheit = 8 Unzen (240 ml) Bier, 1 Unze (30 ml) 40-prozentige Spirituose oder 3 Unzen (90 ml) Wein).
• Aktueller Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten von mehr als dem Äquivalent von 5 Zigaretten pro Tag.
• Bekannter oder vermuteter Konsum illegaler Drogen.
• Blutspende (ausgenommen Plasmaspenden) von etwa 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 60 Tagen vor der randomisierten Dosierung (Tag 1).
• Anamnestische Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie, wenn Hep-lock für die IV-Blutentnahme verwendet wird.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Kriterien im Abschnitt „Erwägungen zum Lebensstil“ dieses Protokolls zu erfüllen.
• Mitarbeiter des Prüfzentrums oder Mitarbeiter von Pfizer, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, und ihre jeweiligen Familienmitglieder.