Étude de phase I pour évaluer l'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique et la toxicité gastro-intestinale du sélumétinib chez les enfants adolescents atteints de neurofibromes plexiformes liés à la neurofibromatose de type 1

Le sélumétinib est approuvé par la FDA pour le traitement des patients pédiatriques de 2 ans et plus atteints de NF1 qui ont une NP symptomatique et inopérable.

L'efficacité du sélumétinib dans le traitement de la NP inopérable liée à la NF1 chez les participants pédiatriques a été démontrée dans l'étude SPRINT dans laquelle le sélumétinib a été pris à 25 mg/m2 bid à jeun (à jeun pendant 2 heures avant chaque dose et 1 heure après chaque dose) . Les données de sécurité de cette étude ont montré que le sélumétinib a un profil de sécurité généralement prévisible et gérable dans cette population. Les EI gastro-intestinaux ont été fréquemment signalés, mais ils étaient principalement de gravité légère à modérée, prévisibles et n'ont généralement pas affecté la capacité des participants à poursuivre leur traitement. Cependant, les EI GI dans cette étude pédiatrique ont été rapportés à une fréquence plus élevée que celle rapportée dans une analyse du sélumétinib chez les participants adultes en oncologie. L'administration à jeun est connue pour réduire la toxicité gastro-intestinale de certains médicaments oncologiques; un tel schéma posologique présente l'avantage supplémentaire d'améliorer l'observance et l'adhésion à la posologie posologique.

Des études sur les effets des aliments menées chez des participants en bonne santé (étude D1532C00069) et des participants adultes atteints de cancer (étude D1532C00020) montrent que la consommation d'un repas riche en graisses réduit l'absorption du sélumétinib : chez les participants en bonne santé, la Cmax a été réduite de 50 % et l'ASC de 16 % ; et chez les participants atteints de cancer, la Cmax a été réduite de 62 % et l'ASC de 19 %. Une autre étude chez des participants adultes en bonne santé (D1532C00089) a révélé qu'un repas pauvre en graisses et en calories réduit le taux d'absorption (Cmax réduite de 65 % et tmax retardé de 2,5 heures) et l'étendue de l'absorption (ASC réduite de 38 %) après une dose unique de sélumétinib. La découverte qu'un repas pauvre en graisses a un impact plus important sur l'exposition qu'un repas riche en graisses est inhabituelle et sans explication claire, bien que les données de dissolution in vitro suggèrent que la désintégration de l'enveloppe de la capsule peut être affectée par les aliments.

L'étude est conçue pour évaluer l'exposition systémique à l'état d'équilibre et la sécurité (en particulier la toxicité gastro-intestinale) du sélumétinib 25 mg/m2 bid administré avec un repas faible en gras par rapport à la même dose administrée à jeun. Une troisième période de traitement (T3) sera initiée s'il y a une réduction significative de l'exposition (ASC0-12, SS entre T2 vs T1) lorsque le sélumétinib est administré avec un repas pauvre en graisses par rapport à un état à jeun ; T3 évaluera la pharmacocinétique et l'innocuité d'une dose ajustée de sélumétinib lorsqu'elle est administrée avec un repas faible en gras. La recommandation quant à savoir s'il faut initier T3, et la dose à utiliser dans T3, sera faite par un DRC. Cette recommandation sera examinée avec la FDA avant le début du dosage en T3.

Environ 20 participants seront inscrits pour atteindre 16 participants évaluables complétant T2. Un participant évaluable est défini comme ayant reçu le traitement de l'étude et fourni le dernier échantillon PK requis en T2.

Un comité d'examen des données (DRC) examinera les données pharmacocinétiques et de sécurité de T1 et T2 et déterminera si T3 est nécessaire. Si T3 est requis, le DRC sélectionnera la dose à utiliser. La recommandation sera examinée avec la FDA avant le début du dosage en T3.