I. fázisú vizsgálat a tápláléknak a szelumetinib PK-ra és gyomor-bélrendszeri toxicitására gyakorolt ​​hatásának felmérésére 1-es típusú neurofibromatózisban szenvedő serdülőkorú gyermekeknél, a kapcsolódó plexiformos neurofibrómákkal

A szelumetinibet az FDA jóváhagyta NF1-ben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati ​​betegek kezelésére, akiknek tüneti, inoperábilis PN-je van.

A szelumetinib hatékonyságát az NF1-hez kapcsolódó inoperábilis PN kezelésében gyermekkorú résztvevőknél a SPRINT-vizsgálatban igazolták, amelyben a szelumetinibet naponta kétszer 25 mg/m2-ben vették be éhgyomorra (2 órán át minden adag előtt és 1 órával minden adag után). . Az ebből a vizsgálatból származó biztonságossági adatok azt mutatták, hogy a szelumetinib általában előrelátható és kezelhető biztonsági profillal rendelkezik ebben a populációban. A gyomor-bélrendszeri nemkívánatos eseményeket gyakran jelentettek, de túlnyomórészt enyhék/közepes súlyosságúak, előre jelezhetők voltak, és általában nem befolyásolták a résztvevők azon képességét, hogy a kezelés alatt maradjanak. Ebben a gyermekgyógyászati ​​vizsgálatban azonban a GI AE-kről nagyobb gyakorisággal számoltak be, mint a szelumetinib elemzése során a felnőtt onkológiai résztvevők körében. Ismert, hogy a táplált állapotban történő adagolás csökkenti egyes onkológiai gyógyszerek GI toxicitását; az ilyen adagolási rend további előnye, hogy javítja a megfelelőséget és az adagolási adagolás betartását.

Egészséges résztvevőkkel (D1532C00069 vizsgálat) és rákos felnőtt résztvevőkkel (D1532C00020 vizsgálat) végzett táplálékhatás-vizsgálatok azt mutatják, hogy a magas zsírtartalmú ételek fogyasztása csökkenti a szelumetinib felszívódását: egészséges résztvevőknél a Cmax 50%-kal, az AUC pedig 16%-kal csökkent; és a rákos betegeknél a Cmax 62%-kal, az AUC pedig 19%-kal csökkent. Egy további, egészséges felnőtt résztvevőkkel végzett vizsgálat (D1532C00089) azt találta, hogy az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú étkezés csökkenti a felszívódás sebességét (a Cmax 65%-kal csökken, a tmax pedig 2,5 órával késik) és a felszívódás mértékét (AUC 38%-kal csökken) egyszeri adag szelumetinib. Az a megállapítás, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés nagyobb hatással volt az expozícióra, mint a magas zsírtartalmú étkezés, szokatlan és egyértelmű magyarázat nélkül, bár az in vitro kioldódási adatok arra utalnak, hogy a kapszulahéj szétesését az élelmiszer befolyásolhatja.

A vizsgálat célja, hogy értékelje a naponta kétszer 25 mg/m2 szelumetinib szisztémás expozícióját és biztonságosságát (különösen a gyomor-bél traktus toxicitását) alacsony zsírtartalmú étkezés közben, szemben az éhgyomorra adott azonos dózissal. A harmadik kezelési periódus (T3) akkor kezdődik, ha az expozíció szignifikánsan csökken (AUC0-12, SS T2 vs T1 között), ha a szelumetinibet zsírszegény étkezéssel együtt adják az éhgyomorhoz képest; A T3 értékeli a szelumetinib módosított dózisának farmakokinetikai értékét és biztonságosságát, ha alacsony zsírtartalmú étellel együtt adják be. A T3 megindítására és a T3-ban használandó dózisra vonatkozó ajánlást a Kongói Demokratikus Köztársaság adja meg. Ezt az ajánlást az FDA felülvizsgálja a T3-ban történő adagolás megkezdése előtt.

Körülbelül 20 résztvevő lesz beiratkozva, hogy elérjék a 16 értékelhető résztvevőt, aki teljesíti a T2-t. Értékelhető résztvevőnek minősül, aki vizsgálati kezelésben részesült, és megadta az utolsó szükséges PK mintát a T2-ben.

Az adatfelülvizsgálati bizottság (DRC) felülvizsgálja a T1 és T2 PK és biztonsági adatait, és eldönti, hogy szükséges-e a T3. Ha T3 szükséges, a DRC kiválasztja a használandó adagot. Az ajánlást az FDA felülvizsgálja a T3-ban történő adagolás megkezdése előtt.