Badanie I fazy mające na celu ocenę wpływu pokarmu na farmakokinetykę i toksyczność żołądkowo-jelitową selumetynibu u dorastających dzieci z nerwiakowłókniakowatością typu 1 związaną z nerwiakowłókniakami splotowatymi

Selumetynib został zatwierdzony przez FDA do leczenia pacjentów pediatrycznych w wieku 2 lat i starszych z NF1, u ​​których występuje objawowa, nieoperacyjna PN.

Skuteczność selumetynibu w leczeniu nieoperacyjnej PN związanej z NF1 u dzieci i młodzieży wykazano w badaniu SPRINT, w którym selumetynib podawano w dawce 25 mg/m2 dwa razy na dobę na czczo (pościć przez 2 godziny przed każdą dawką i 1 godzinę po każdej dawce). . Dane dotyczące bezpieczeństwa z tego badania wykazały, że selumetynib ma ogólnie przewidywalny i możliwy do kontrolowania profil bezpieczeństwa w tej populacji. Często zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, ale przeważnie miały one łagodne/umiarkowane nasilenie, były przewidywalne i na ogół nie wpływały na zdolność uczestników do kontynuowania leczenia. Jednak zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego w tym badaniu pediatrycznym zgłaszano z większą częstością niż zgłaszano w analizie selumetynibu u dorosłych uczestników onkologii. Wiadomo, że dawkowanie po posiłku zmniejsza toksyczność żołądkowo-jelitową niektórych leków onkologicznych; taki schemat dawkowania ma dodatkową korzyść polegającą na poprawie zgodności i przestrzegania dawkowania.

Badania wpływu pokarmu przeprowadzone na zdrowych uczestnikach (badanie D1532C00069) i dorosłych uczestnikach z rakiem (badanie D1532C00020) wykazały, że spożycie wysokotłuszczowego posiłku zmniejsza wchłanianie selumetynibu: u zdrowych uczestników Cmax zmniejszyło się o 50%, a AUC o 16%; au uczestników z rakiem Cmax zmniejszyło się o 62%, a AUC o 19%. W kolejnym badaniu z udziałem zdrowych dorosłych uczestników (D1532C00089) wykazano, że niskotłuszczowy i niskokaloryczny posiłek zmniejsza szybkość wchłaniania (Cmax zmniejszone o 65%, a tmax opóźnione o 2,5 godziny) oraz zakres wchłaniania (AUC zmniejszone o 38%) po pojedynczą dawkę selumetynibu. Stwierdzenie, że posiłek o niskiej zawartości tłuszczu miał większy wpływ na narażenie niż posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu, jest niezwykłe i nie ma jasnego wyjaśnienia, chociaż dane dotyczące rozpuszczania in vitro sugerują, że pokarm może mieć wpływ na rozpad otoczki kapsułki.

Badanie ma na celu ocenę ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym i bezpieczeństwa (zwłaszcza toksyczności dla przewodu pokarmowego) selumetynibu w dawce 25 mg/m2 dwa razy na dobę podawanego z posiłkiem niskotłuszczowym w porównaniu z taką samą dawką podawaną na czczo. Trzeci okres leczenia (T3) zostanie rozpoczęty, jeśli nastąpi znaczące zmniejszenie ekspozycji (AUC0-12, SS między T2 a T1) po podaniu selumetynibu z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu ze stanem na czczo; T3 oceni farmakokinetykę i bezpieczeństwo dostosowanej dawki selumetynibu podawanego z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu. Zalecenie, czy rozpocząć T3, oraz dawka, jaką należy zastosować w T3, zostanie wydane przez DRC. To zalecenie zostanie zweryfikowane z FDA przed rozpoczęciem dawkowania w T3.

Około 20 uczestników zostanie zapisanych, aby osiągnąć 16 ocenianych uczestników, którzy ukończą poziom T2. Uczestnik podlegający ocenie to osoba, która otrzymała badany lek i dostarczyła ostatnią wymaganą próbkę PK w T2.

Komitet ds. Przeglądu Danych (DRC) dokona przeglądu danych PK i bezpieczeństwa z T1 i T2 i określi, czy T3 jest wymagane. Jeśli wymagany jest T3, DRC wybierze dawkę do zastosowania. Zalecenie zostanie zweryfikowane z FDA przed rozpoczęciem dawkowania w T3.