Studio di fase I per valutare l'effetto del cibo sulla farmacocinetica e sulla tossicità gastrointestinale di selumetinib nei bambini adolescenti con neurofibromatosi di tipo 1 neurofibromi plessiformi correlati

Selumetinib è approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con NF1 con PN sintomatica e inoperabile.

L'efficacia di selumetinib nel trattamento della PN inoperabile correlata a NF1 nei partecipanti pediatrici è stata dimostrata nello studio SPRINT in cui selumetinib è stato assunto a 25 mg/m2 bid in condizioni di digiuno (a digiuno per 2 ore prima di ogni dose e 1 ora dopo ogni dose) . I dati sulla sicurezza di questo studio hanno mostrato che selumetinib ha un profilo di sicurezza generalmente prevedibile e gestibile in questa popolazione. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati comunemente riportati, ma erano prevalentemente di gravità lieve/moderata, prevedibili e generalmente non hanno influenzato la capacità dei partecipanti di continuare il trattamento. Tuttavia, gli eventi avversi GI in questo studio pediatrico sono stati segnalati con una frequenza maggiore rispetto a quella riportata in un'analisi di selumetinib nei partecipanti oncologici adulti. È noto che il dosaggio a stomaco pieno riduce la tossicità gastrointestinale per alcuni farmaci oncologici; un tale regime posologico ha l'ulteriore vantaggio di migliorare la compliance e l'aderenza alla posologia posologica.

Studi sugli effetti del cibo condotti su partecipanti sani (Studio D1532C00069) e partecipanti adulti con cancro (Studio D1532C00020) mostrano che il consumo di un pasto ricco di grassi riduce l'assorbimento di selumetinib: nei partecipanti sani la Cmax è stata ridotta del 50% e l'AUC del 16%; e nei partecipanti con cancro la Cmax è stata ridotta del 62% e l'AUC del 19%. Un ulteriore studio condotto su partecipanti adulti sani (D1532C00089) ha rilevato che un pasto a basso contenuto di grassi e calorie riduce il tasso di assorbimento (Cmax ridotta del 65% e tmax ritardato di 2,5 ore) e l'entità dell'assorbimento (AUC ridotta del 38%) dopo una singola dose di selumetinib. La scoperta che un pasto a basso contenuto di grassi ha avuto un impatto maggiore sull'esposizione rispetto a un pasto ad alto contenuto di grassi è insolita e senza una chiara spiegazione, sebbene i dati sulla dissoluzione in vitro suggeriscano che la disintegrazione dell'involucro della capsula può essere influenzata dal cibo.

Lo studio è progettato per valutare l'esposizione sistemica allo stato stazionario e la sicurezza (in particolare la tossicità gastrointestinale) di selumetinib 25 mg/m2 bid somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto alla stessa dose somministrata a digiuno. Verrà avviato un terzo periodo di trattamento (T3) se vi è una significativa riduzione dell'esposizione (AUC0-12, SS tra T2 vs T1) quando selumetinib viene somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto a uno stato di digiuno; T3 valuterà la farmacocinetica e la sicurezza di una dose aggiustata di selumetinib quando somministrata con un pasto a basso contenuto di grassi. La raccomandazione sull'avvio di T3 e la dose da utilizzare in T3 saranno formulate da un DRC. Questa raccomandazione sarà riesaminata dalla FDA prima di iniziare il dosaggio in T3.

Saranno iscritti circa 20 partecipanti per raggiungere 16 partecipanti valutabili che completano il T2. Un partecipante valutabile è definito come colui che ha ricevuto il trattamento in studio e ha fornito l'ultimo campione PK richiesto in T2.

Un comitato di revisione dei dati (DRC) esaminerà i dati farmacocinetici e di sicurezza di T1 e T2 e determinerà se T3 è richiesto. Se è richiesto T3, il DRC selezionerà la dose da utilizzare. La raccomandazione sarà riesaminata dalla FDA prima di iniziare il dosaggio in T3.