Estudo de Fase I para avaliar o efeito dos alimentos na farmacocinética e toxicidade gastrointestinal do selumetinibe em crianças adolescentes com neurofibromas plexiformes relacionados à neurofibromatose tipo 1

O selumetinibe é aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com NF1 que apresentam NP sintomática e inoperável.

A eficácia do selumetinibe no tratamento de NP inoperável relacionada à NF1 em participantes pediátricos foi demonstrada no estudo SPRINT, no qual o selumetinibe foi administrado a 25 mg/m2 bid em condições de jejum (jejum por 2 horas antes de cada dose e 1 hora após cada dose) . Os dados de segurança deste estudo mostraram que o selumetinib tem um perfil de segurança geralmente previsível e controlável nesta população. EAs gastrointestinais foram comumente relatados, mas foram predominantemente de gravidade leve/moderada, previsíveis e geralmente não afetaram a capacidade dos participantes de permanecer no tratamento. No entanto, EAs gastrointestinais neste estudo pediátrico foram relatados com uma frequência maior do que a relatada em uma análise de selumetinibe em participantes oncológicos adultos. Sabe-se que a dosagem em estado alimentado reduz a toxicidade gastrointestinal de alguns medicamentos oncológicos; tal regime de dosagem tem um benefício adicional de melhorar a conformidade e adesão à posologia de dosagem.

Estudos de efeito alimentar conduzidos em participantes saudáveis ​​(Estudo D1532C00069) e participantes adultos com câncer (Estudo D1532C00020) mostram que o consumo de uma refeição rica em gordura reduz a absorção de selumetinibe: em participantes saudáveis, a Cmáx foi reduzida em 50% e a AUC em 16%; e em participantes com câncer, a Cmax foi reduzida em 62% e a AUC em 19%. Um estudo adicional em participantes adultos saudáveis ​​(D1532C00089) descobriu que uma refeição com baixo teor de gordura e calorias reduz a taxa de absorção (Cmax reduzida em 65% e tmax atrasada em 2,5 horas) e a extensão da absorção (AUC reduzida em 38%) após uma dose única de selumetinibe. A constatação de que uma refeição com baixo teor de gordura teve um impacto maior na exposição do que uma refeição com alto teor de gordura é incomum e sem uma explicação clara, embora os dados de dissolução in vitro sugiram que a desintegração do invólucro da cápsula pode ser afetada pelos alimentos.

O estudo foi concebido para avaliar a exposição sistémica em estado estacionário e a segurança (especialmente toxicidade GI) de selumetinib 25 mg/m2 duas vezes por dia administrado com uma refeição com baixo teor de gordura versus a mesma dose administrada em jejum. Um terceiro período de tratamento (T3) será iniciado se houver uma redução significativa na exposição (AUC0-12, SS entre T2 vs T1) quando selumetinibe for administrado com uma refeição com baixo teor de gordura em comparação com um estado de jejum; T3 avaliará a farmacocinética e a segurança de uma dose ajustada de selumetinibe quando administrada com uma refeição com baixo teor de gordura. A recomendação de iniciar ou não T3, e a dose a ser utilizada em T3, será feita por um DRC. Esta recomendação será revisada com a FDA antes do início da dosagem em T3.

Aproximadamente 20 participantes serão inscritos para atingir 16 participantes avaliáveis ​​concluindo o T2. Um participante avaliável é definido como tendo recebido o tratamento do estudo e fornecido a última amostra PK necessária em T2.

Um Comitê de Revisão de Dados (DRC) revisará os dados farmacocinéticos e de segurança de T1 e T2 e determinará se o T3 é necessário. Se T3 for necessário, o DRC selecionará a dose a ser usada. A recomendação será revisada com a FDA antes do início da dosagem em T3.