Fase I-studie om het effect van voedsel op de farmacokinetiek en gastro-intestinale toxiciteit van selumetinib te beoordelen bij adolescente kinderen met neurofibromatose type 1-gerelateerde plexiforme neurofibromen

Selumetinib is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder met NF1 die symptomatische, inoperabele PN hebben.

De werkzaamheid van selumetinib bij de behandeling van NF1-gerelateerde inoperabele PN bij pediatrische deelnemers werd aangetoond in het SPRINT-onderzoek waarin selumetinib werd ingenomen in een dosering van 25 mg/m2 tweemaal daags op een nuchtere maag (2 uur nuchter voor elke dosis en 1 uur na elke dosis). . Veiligheidsgegevens van deze studie toonden aan dat selumetinib een over het algemeen voorspelbaar en beheersbaar veiligheidsprofiel heeft in deze populatie. Gastro-intestinale bijwerkingen werden vaak gemeld, maar waren overwegend licht/matig van ernst, voorspelbaar en hadden over het algemeen geen invloed op het vermogen van deelnemers om de behandeling voort te zetten. GI-bijwerkingen in dit pediatrische onderzoek werden echter met een hogere frequentie gemeld dan in een analyse van selumetinib bij volwassen oncologiedeelnemers. Het is bekend dat dosering in een gevoede toestand de GI-toxiciteit voor sommige oncologische geneesmiddelen vermindert; een dergelijk doseringsregime heeft als bijkomend voordeel dat het de naleving en naleving van de doseringsdosering verbetert.

Onderzoeken naar het effect van voedsel uitgevoerd bij gezonde deelnemers (onderzoek D1532C00069) en volwassen deelnemers met kanker (onderzoek D1532C00020) tonen aan dat de consumptie van een vetrijke maaltijd de opname van selumetinib vermindert: bij gezonde deelnemers was de Cmax met 50% verminderd en de AUC met 16%; en bij deelnemers met kanker was de Cmax verminderd met 62% en de AUC met 19%. Uit een andere studie bij volwassen gezonde deelnemers (D1532C00089) bleek dat een vetarme, caloriearme maaltijd de absorptiesnelheid (Cmax verlaagd met 65% en tmax vertraagd met 2,5 uur) en de mate van absorptie (AUC verminderd met 38%) vermindert na een enkele dosis selumetinib. De bevinding dat een vetarme maaltijd een grotere invloed had op de blootstelling dan een vetrijke maaltijd is ongebruikelijk en zonder een duidelijke verklaring, hoewel in-vitro-oplosgegevens suggereren dat het uiteenvallen van de capsulewand kan worden beïnvloed door voedsel.

De studie is opgezet om de steady state systemische blootstelling en veiligheid (vooral GI toxiciteit) van selumetinib 25 mg/m2 tweemaal daags gegeven met een vetarme maaltijd versus dezelfde dosis gegeven in nuchtere toestand te evalueren. Een derde behandelingsperiode (T3) zal worden gestart als er een significante verlaging van de blootstelling is (AUC0-12, SS tussen T2 versus T1) wanneer selumetinib wordt gegeven met een vetarme maaltijd in vergelijking met een nuchtere toestand; T3 zal de farmacokinetiek en veiligheid evalueren van een aangepaste dosis selumetinib bij toediening met een vetarme maaltijd. De aanbeveling om T3 al dan niet te starten, en de te gebruiken dosis in T3, zal worden gedaan door een DRC. Deze aanbeveling zal met de FDA worden beoordeeld voordat met de dosering in T3 wordt begonnen.

Er zullen ongeveer 20 deelnemers worden ingeschreven om 16 evalueerbare deelnemers te bereiken die T2 voltooien. Een evalueerbare deelnemer wordt gedefinieerd als een deelnemer die een studiebehandeling heeft ondergaan en het laatste vereiste PK-monster in T2 heeft verstrekt.

Een Data Review Committee (DRC) zal de PK- en veiligheidsgegevens van T1 en T2 beoordelen en bepalen of T3 vereist is. Als T3 vereist is, selecteert de DRC de te gebruiken dosis. De aanbeveling zal met de FDA worden beoordeeld voordat met de dosering in T3 wordt begonnen.