Estudio de fase I para evaluar el efecto de los alimentos en la farmacocinética y la toxicidad gastrointestinal de selumetinib en niños adolescentes con neurofibromatosis tipo 1 relacionados con neurofibromas plexiformes

Selumetinib está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores con NF1 que tienen NP sintomática e inoperable.

La eficacia de selumetinib en el tratamiento de la NP inoperable relacionada con NF1 en participantes pediátricos se demostró en el estudio SPRINT en el que se tomó selumetinib a 25 mg/m2 dos veces al día en ayunas (ayuno durante 2 horas antes de cada dosis y 1 hora después de cada dosis) . Los datos de seguridad de este estudio mostraron que selumetinib tiene un perfil de seguridad generalmente predecible y manejable en esta población. Los AA gastrointestinales se informaron con frecuencia, pero fueron predominantemente de gravedad leve/moderada, predecibles y, en general, no afectaron la capacidad de los participantes para continuar con el tratamiento. Sin embargo, los AA GI en este estudio pediátrico se informaron con una frecuencia mayor que la informada en un análisis de selumetinib en participantes adultos de oncología. Se sabe que la dosificación con alimentos reduce la toxicidad gastrointestinal de algunos fármacos oncológicos; dicho régimen de dosificación tiene el beneficio adicional de mejorar el cumplimiento y la adherencia a la posología de dosificación.

Los estudios del efecto de los alimentos realizados en participantes sanos (Estudio D1532C00069) y participantes adultos con cáncer (Estudio D1532C00020) muestran que el consumo de una comida rica en grasas reduce la absorción de selumetinib: en participantes sanos, la Cmax se redujo en un 50 % y el AUC en un 16 %; y en participantes con cáncer, la Cmax se redujo en un 62 % y el AUC en un 19 %. Un estudio adicional en participantes adultos sanos (D1532C00089) encontró que una comida baja en grasas y calorías reduce la tasa de absorción (Cmax reducida en un 65 % y tmax retrasada en 2,5 horas) y el grado de absorción (AUC reducida en un 38 %) después de una sola dosis de selumetinib. El hallazgo de que una comida baja en grasas tuvo un mayor impacto en la exposición que una comida rica en grasas es inusual y no tiene una explicación clara, aunque los datos de disolución in vitro sugieren que la desintegración de la cubierta de la cápsula puede verse afectada por los alimentos.

El estudio está diseñado para evaluar la exposición sistémica en estado estacionario y la seguridad (especialmente la toxicidad GI) de selumetinib 25 mg/m2 dos veces al día administrado con una comida baja en grasas versus la misma dosis administrada en ayunas. Se iniciará un tercer período de tratamiento (T3) si hay una reducción significativa en la exposición (AUC0-12, SS entre T2 y T1) cuando selumetinib se administra con una comida baja en grasas en comparación con el estado de ayuno; T3 evaluará la farmacocinética y la seguridad de una dosis ajustada de selumetinib cuando se administra con una comida baja en grasas. La recomendación de iniciar T3 y la dosis a utilizar en T3 la hará un DRC. Esta recomendación se revisará con la FDA antes de iniciar la dosificación en T3.

Se inscribirán aproximadamente 20 participantes para lograr que 16 participantes evaluables completen T2. Un participante evaluable se define como aquel que recibió el tratamiento del estudio y proporcionó la última muestra farmacocinética requerida en T2.

Un Comité de revisión de datos (DRC) revisará los datos de PK y seguridad de T1 y T2 y determinará si se requiere T3. Si se requiere T3, el DRC seleccionará la dosis a utilizar. La recomendación se revisará con la FDA antes de iniciar la dosificación en T3.