神経線維腫症1型関連の網状神経線維腫を有する思春期の小児におけるセルメチニブのPKおよび胃腸毒性に対する食物の影響を評価するための第I相試験

セルメチニブは、症候性で手術不能な PN を有する 2 歳以上の NF1 の小児患者の治療について FDA によって承認されています。

小児科参加者における NF1 関連の手術不能 PN の治療におけるセルメチニブの有効性は、セルメチニブが 25 mg/m2 の入札で絶食状態 (各投与前 2 時間、各投与後 1 時間絶食) で摂取された SPRINT 研究で実証されました。 . この研究の安全性データは、セルメチニブがこの集団において一般的に予測可能で管理可能な安全性プロファイルを持っていることを示しました。 胃腸の有害事象は一般的に報告されていましたが、主に軽度/中等度の重症度であり、予測可能であり、一般的に参加者が治療を継続する能力には影響しませんでした. ただし、この小児科の研究における消化管 AE は、成人の腫瘍学参加者におけるセルメチニブの分析で報告された頻度よりも高い頻度で報告されました。 摂食状態での投与は、一部の腫瘍薬の消化管毒性を軽減することが知られています。このような投薬レジメンには、コンプライアンスと投薬量論の順守を改善するという追加の利点があります。

健康な参加者 (D1532C00069 試験) とがんの成人参加者 (D1532C00020 試験) で実施された食事の影響に関する研究では、高脂肪食の摂取がセルメチニブの吸収を低下させることが示されています。がんの参加者では、Cmax が 62% 減少し、AUC が 19% 減少しました。 成人の健康な参加者を対象としたさらなる研究 (D1532C00089) では、低脂肪、低カロリーの食事は吸収率 (Cmax が 65% 減少し、tmax が 2.5 時間遅れる) と吸収の程度 (AUC が 38% 減少する) を減少させることがわかりました。セルメチニブの単回投与。 低脂肪の食事が高脂肪の食事よりも曝露に大きな影響を与えたという発見は珍しく、明確な説明はありませんが、in vitro 溶解データはカプセル殻の崩壊が食物によって影響を受ける可能性があることを示唆しています.

この研究は、絶食状態で投与された同じ用量と比較して、低脂肪食で投与されたセルメチニブ 25 mg/m2 の入札の定常状態の全身暴露と安全性 (特に消化管毒性) を評価するように設計されています。 3 番目の治療期間 (T3) は、絶食状態と比較して、セルメチニブを低脂肪食と一緒に投与した場合に曝露 (AUC0-12、T2 と T1 の間の SS) が大幅に減少した場合に開始されます。 T3は、低脂肪食と一緒に投与した場合のセルメチニブの調整用量のPKと安全性を評価します。 T3 を開始するかどうか、および T3 で使用する用量に関する推奨事項は、DRC によって作成されます。 この推奨事項は、T3 での投与が開始される前に FDA で審査されます。

T2を完了する16人の評価可能な参加者を達成するために、約20人の参加者が登録されます。 評価可能な参加者は、研究治療を受け、T2 で最後に必要な PK サンプルを提供したと定義されます。

データ審査委員会 (DRC) は、T1 および T2 からの PK および安全性データを審査し、T3 が必要かどうかを判断します。 T3 が必要な場合は、DRC が使用する用量を選択します。 推奨事項は、T3 での投与が開始される前に FDA で審査されます。