Phase-I-Studie zur Bewertung der Wirkung von Nahrungsmitteln auf die PK und gastrointestinale Toxizität von Selumetinib bei jugendlichen Kindern mit Neurofibromatose Typ 1-assoziierten plexiformen Neurofibromen

Selumetinib ist von der FDA für die Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit NF1 zugelassen, die eine symptomatische, inoperable PN haben.

Die Wirksamkeit von Selumetinib bei der Behandlung von NF1-bedingter inoperabler PN bei pädiatrischen Teilnehmern wurde in der SPRINT-Studie nachgewiesen, in der Selumetinib mit 25 mg/m2 zweimal täglich im nüchternen Zustand eingenommen wurde (2 Stunden vor jeder Dosis und 1 Stunde nach jeder Dosis nüchtern). . Sicherheitsdaten aus dieser Studie zeigten, dass Selumetinib in dieser Population ein allgemein vorhersagbares und handhabbares Sicherheitsprofil aufweist. Gastrointestinale UE wurden häufig berichtet, waren aber überwiegend leicht/mittelschwer, vorhersehbar und beeinträchtigten im Allgemeinen nicht die Fähigkeit der Teilnehmer, die Behandlung fortzusetzen. Allerdings wurden GI-UEs in dieser pädiatrischen Studie häufiger berichtet als in einer Analyse von Selumetinib bei erwachsenen Onkologie-Teilnehmern. Es ist bekannt, dass die Einnahme im nüchternen Zustand die GI-Toxizität einiger onkologischer Medikamente reduziert; ein solches Dosierungsschema hat den zusätzlichen Vorteil, dass es die Compliance und Einhaltung der Dosierungsdosierung verbessert.

Bei gesunden Teilnehmern (Studie D1532C00069) und erwachsenen Teilnehmern mit Krebs (Studie D1532C00020) durchgeführte Lebensmittelwirkungsstudien zeigen, dass der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit die Resorption von Selumetinib reduziert: Bei gesunden Teilnehmern war die Cmax um 50 % und die AUC um 16 % reduziert; und bei Teilnehmern mit Krebs war die Cmax um 62 % und die AUC um 19 % reduziert. Eine weitere Studie mit erwachsenen gesunden Teilnehmern (D1532C00089) ergab, dass eine fettarme, kalorienarme Mahlzeit die Resorptionsrate (Cmax um 65 % verringert und tmax um 2,5 Stunden verzögert) und das Ausmaß der Resorption (AUC um 38 % verringert) danach verringert eine Einzeldosis Selumetinib. Der Befund, dass eine fettarme Mahlzeit einen größeren Einfluss auf die Exposition hatte als eine fettreiche Mahlzeit, ist ungewöhnlich und ohne klare Erklärung, obwohl In-vitro-Auflösungsdaten darauf hindeuten, dass der Zerfall der Kapselhülle durch Nahrung beeinflusst werden könnte.

Die Studie ist darauf ausgelegt, die systemische Exposition im Steady State und die Sicherheit (insbesondere GI-Toxizität) von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich, gegeben mit einer fettarmen Mahlzeit, im Vergleich zur gleichen Dosis, gegeben im nüchternen Zustand, zu bewerten. Eine dritte Behandlungsphase (T3) wird eingeleitet, wenn eine signifikante Verringerung der Exposition (AUC0-12, SS zwischen T2 vs. T1) auftritt, wenn Selumetinib mit einer fettarmen Mahlzeit im Vergleich zu einem nüchternen Zustand gegeben wird; T3 wird die PK und Sicherheit einer angepassten Selumetinib-Dosis bei Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit bewerten. Die Empfehlung, ob T3 eingeleitet werden soll, und die bei T3 zu verwendende Dosis werden von einem DRC ausgesprochen. Diese Empfehlung wird mit der FDA überprüft, bevor mit der Dosierung in T3 begonnen wird.

Ungefähr 20 Teilnehmer werden eingeschrieben, um 16 auswertbare Teilnehmer zu erreichen, die T2 abschließen. Ein auswertbarer Teilnehmer ist definiert als Teilnehmer, der die Studienbehandlung erhalten und die letzte erforderliche PK-Probe in T2 erhalten hat.

Ein Data Review Committee (DRC) überprüft die PK- und Sicherheitsdaten von T1 und T2 und bestimmt, ob T3 erforderlich ist. Wenn T3 erforderlich ist, wählt das DRC die zu verwendende Dosis aus. Die Empfehlung wird mit der FDA überprüft, bevor mit der Dosierung in T3 begonnen wird.