Исследование фазы I по оценке влияния пищи на фармакокинетику и желудочно-кишечную токсичность селуметиниба у детей-подростков с нейрофиброматозом типа 1, связанными с плексиформными нейрофибромами

Селуметиниб одобрен FDA для лечения детей в возрасте 2 лет и старше с NF1, у которых есть симптоматическая, неоперабельная PN.

Эффективность селуметиниба при лечении неоперабельной ПП, связанной с NF1, у детей была продемонстрирована в исследовании SPRINT, в котором селуметиниб принимался в дозе 25 мг/м 2 раза в день натощак (натощак в течение 2 часов перед каждой дозой и 1 час после каждой дозы). . Данные по безопасности из этого исследования показали, что селенутиниб имеет в целом предсказуемый и управляемый профиль безопасности в этой популяции. Часто сообщалось о нежелательных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта, но они были преимущественно легкой/умеренной степени тяжести, предсказуемы и, как правило, не влияли на способность участников продолжать лечение. Однако нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта в этом педиатрическом исследовании регистрировались с большей частотой, чем при анализе селенутиниба у взрослых участников онкологических заболеваний. Известно, что дозирование в состоянии сытости снижает токсичность некоторых онкологических препаратов для желудочно-кишечного тракта; такой режим дозирования имеет дополнительное преимущество, заключающееся в улучшении комплаентности и приверженности дозировке.

Исследования влияния пищевых продуктов, проведенные на здоровых участниках (исследование D1532C00069) и взрослых участниках с онкологическими заболеваниями (исследование D1532C00020), показывают, что потребление пищи с высоким содержанием жиров снижает всасывание селенутиниба: у здоровых участников Cmax снижалась на 50%, а AUC — на 16%; а у участников с раком Cmax была снижена на 62%, а AUC — на 19%. Дальнейшее исследование с участием взрослых здоровых участников (D1532C00089) показало, что низкожировая и низкокалорийная пища снижает скорость всасывания (Cmax снижается на 65%, tmax задерживается на 2,5 часа) и степень всасывания (AUC снижается на 38%) после приема пищи. разовая доза селуметиниба. Вывод о том, что пища с низким содержанием жира оказывает большее влияние на экспозицию, чем пища с высоким содержанием жира, является необычным и не имеет четкого объяснения, хотя данные о растворении in vitro предполагают, что пища может влиять на распад оболочки капсулы.

Исследование предназначено для оценки системного воздействия и безопасности в равновесном состоянии (особенно токсичности для желудочно-кишечного тракта) селуметиниба в дозе 25 мг/м2 два раза в день, принимаемого с пищей с низким содержанием жира, по сравнению с той же дозой, принимаемой натощак. Третий период лечения (T3) будет начат в случае значительного снижения воздействия (AUC0-12, SS между T2 и T1) при приеме селенутиниба с пищей с низким содержанием жира по сравнению с приемом натощак; T3 оценит фармакокинетику и безопасность скорректированной дозы селенутиниба при приеме с пищей с низким содержанием жира. Рекомендации относительно того, следует ли начинать T3, и дозу, которую следует использовать при T3, будут даны DRC. Эта рекомендация будет рассмотрена FDA перед началом дозирования в T3.

Приблизительно 20 участников будут зарегистрированы, чтобы получить 16 оцениваемых участников, завершающих T2. Оцениваемый участник определяется как получивший исследуемое лечение и предоставивший последний необходимый образец фармакокинетики в T2.

Комитет по обзору данных (DRC) рассмотрит данные о фармакокинетике и безопасности от T1 и T2 и определит, требуется ли T3. Если требуется T3, DRC выберет используемую дозу. Рекомендация будет рассмотрена FDA до начала дозирования в T3.